同步新辅助放化疗联合全根治性切除治疗中低位

　【摘要】 目的：探讨同步新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（TME）治疗中低位局部进展期直肠癌的可行性及安全性。方法：选取2013年6月-2014年6月本院23例中低位局部进展期直肠癌患者，Ⅱ期（T3-4NoMo）11例，Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例，均接受术前同步新辅助放化疗（术前放疗总剂量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床区加量至50～56 Gy/25～28 Fx；化疗采用含希罗达方案2个周期）。同步新辅助放化疗结束后4～8周行手术治疗，遵循TME原则，并尽可能保肛。结果：22例患者均完成同步新辅助放化疗，放化疗期间3级毒副反应总发生率为27.3%，无4级毒副反应者。放化疗后CR 2例、PR 14例、SD 4例；16例（80%）患者的临床TNM分期下降。同步新辅助放化疗结束后4～8周，20例患者行根治性手术治疗，其中12例行低位或超低位前切除术（Dixon术），7例行腹会阴联合切除术（Miles术），1例行Hartmann手术，保肛率为60.0%（12/20）。无一例发生围手术期死亡，术后并发症的总发生率为20%（4/20）。结论：同步新辅助放化疗联合TME治疗中低位局部进展期直肠癌安全而有效，可以降低肿瘤分期、提高肿瘤切除率和保肛率，改善患者的生活质量。
　　【关键词】 直肠肿瘤； 新辅助疗法； 同步放化疗； 全直肠系膜切除术
　　中低位直肠癌占直肠癌的3/4，由于其起病隐匿，缺乏特异症状，多数患者一旦发现已属中晚期，以往的标准治疗是行Miles手术，手术切除率低，且术后严重影响患者的生活质量。由于术前放疗可使癌细胞产生不同程度的退行性变化、坏死以及淋巴管闭塞，癌周浸润消失[1]。术前同步放、化疗具有以下优点：（1）术前肿瘤组织血供丰富，对放化疗敏感性更高，疗效更为确切；（2）可以降低肿瘤分期，提高根治性切除率及保肛率；（3）可避免术后放疗引起的小肠损伤；（4）可降低术后局部复发率[2]。因此认为对中低位局部进展期直肠癌行新辅助治疗结合全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）可以降低肿瘤分期、提高根治性切除率和保肛率以及减少术后局部复发率。近年来术前同步放化疗加TME手术、加或不加术后辅助化疗的多学科综合治疗已成为可手术切除的局部中晚期直肠癌最佳的治疗模式[2]。本院自2012年来开展同步新辅助放化疗联合TME治疗中低位局部进展期直肠癌，取得了较好的疗效。现总结如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2013年6月-2014年6月本科收治的23例中低位局部进展期直肠癌患者。所有患者均符合如下纳入标准：（1）经显微直肠内镜检查示肿瘤下缘距肛缘3～7 cm；（2）放疗前肠镜检查并取组织活检病理诊断为直肠腺癌；（3）CT或MRI增强扫描判断肿瘤TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）或Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）；（4）全面检查未发现远处转移；（5）无放化疗和手术禁忌证；（6）初次治疗，既住无盆腔放疗史；（7）入组患者均签署知情同意书。排除标准：（1）术前合并严重的心、肺和脑血管疾病等化疗和手术禁忌证；（2）术前已有远处转移；（3）不易控制的精神病史；（4）已发生远处转移无根治意义者。23例患者中，男14例，女9例；年龄33～72岁，中位年龄47岁；肿瘤下缘距肛缘平均4.4 cm；术前TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）11例（46.7%），Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例（53.3%）；高分化腺癌2例，中分化腺癌14例，低分化腺癌6例，黏液腺癌1例。
　　1.2 治疗方法 所有患者均接受同期放、化疗新辅助治疗，4～8周后根治性手术切除。
　　1.2.1 同步新辅助放化疗 放射治疗：采用6 MV-X直线加速器进行术前放疗，全盆腔放疗采用三维适形放疗技术或常规盆腔3野或4野技术，瘤床加量采用三维适形放疗技术，照射剂量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床区加量至50～56 Gy/25～28 Fx。靶区定义：全盆腔野包括：CT或MRI所见瘤床、直肠周围系膜区、骶前区、髂内血管周围淋巴引流区以及骶3上缘以上的髂外和部分髂总血管周围的淋巴引流区，上界：第缘腰椎椎体下缘，下界依据肿瘤的下界水平分别定于闭孔下缘或肛门水平。瘤床小野：CT或MRI所见瘤床（GTV，包括原发灶和肿大淋巴结）基础上外放1 cm。同步化疗：方案采用希罗达单药化疗或XELOX方案化疗 （奥沙利铂100 mg/m2，希罗达800～1000 mg/m2静脉滴注），每3周重复1次，平均化疗2个周期。
　　1.2.2 TME直肠癌根治术 同步新辅助放化疗后4～8周在全麻下行手术治疗，尽可能遵循TME原则，根治前提下尽可能保肛手术，术后病理评价病理分期，记录术后并发症。
　　1.3 疗效及毒副反应评价 同步新辅助放化疗后4周、术后分别评价肿瘤退缩情况，按照实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[2]，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。同时，放化疗期间放化疗后2周内，每周记录相关毒性反应。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0，NCI CTC 3.0）评价同步新辅助放化疗的相关毒性反应。
　　2 结果
　　2.1 治疗依从性 在治疗过程中有1例患者因经济原因未能按计划完成放化疗，另2例未回院手术治疗外，可评价病例20例。在补液支持及对症处理后，均能顺利完成放化疗，并接受手术治疗，可收集完整的临床资料进行评估。新辅助治疗与手术时间间隔常规放疗后4～8周，其中2例患者时间间隔超过8周。
　2.2 同步新辅助放化疗的毒副反应 主要为血液系统、消化系统和皮肤反应，1～2级毒副反应发生率为63.6%，3级发生率为27.3%，无4级不良反应发生。其中消化系统反应主要表现为腹泻，血液系统毒性反应则以中性粒细胞减少为主，22例患者中3级中性粒细胞减少、腹泻、恶心呕吐以及皮肤反应发生率分别为：13.6%、18.2%、9.1%和9.1%，见表1。无一例患者因同步新辅助放化疗而无法手术或死亡。
　　2.3 同步新辅助放化疗后临床TNM分期的变化 新辅助治疗前，可评价的20例患者中Ⅱ期（T3-4NoMo）9例（45%）、Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）11例（55%）；新辅助治疗后，CR 2例、PR 14例、SD 4例， 16例（80%）患者的临床TNM分期下降。
　　2.4 根治性切除率和保肛率 本组20例患者均在全麻下行手术治疗，7例为Miles手术（腹-会阴联合直肠癌根治术）， 12例行直肠癌低位前切除+肠吻合术，1例行Hartmann手术。所有20例患者的肿瘤根治性切除率为99.5%（19/20），保肛率为60%（12/20）。
　　2.5 术后并发症 粘连性肠梗阻1例、切口延迟愈合1例、吻合口漏1例、切口感染1例、肺感染1例，术后并发症的总发生率为20%（4/20）。除1例切口创面迁延不愈者住院时间达3周外，其他患者的术后住院时间均无明显延长，该患者术后1个月方完全愈合。20例患者无一例发生围手术期死亡。
　　3 讨论
　　由于直肠与盆腔结构和脏器间的间隙太小、直肠无浆膜包裹以及手术切除时因技术难度而难以获得较宽的手术切缘等解剖因素，Ⅱ期（T3-4，淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）或Ⅲ期直肠癌（T1-4N+，淋巴结阳性，无远处转移）患者单纯手术治疗后局部复发危险高达30%～50%，是限制其疗效的主要原因[3]。因此，手术结合放、化疗的综合治疗便成为必要的选择。
　　相对术后放化疗，新辅助治疗具有许多优点：（1）术前肿瘤组织血供未破坏，对放、化疗更敏感；（2）术前治疗可能通过控制、减小原发灶使肿瘤降期，降低手术难度，增加根治切除率和保肛率，减少手术创伤；（3）降低肿瘤细胞活性，减少医源性转移；（4）通过手术前后肿瘤分期的变化和手术标本的病理变化，了解肿瘤对放化疗的敏感性，有利于指导术后辅助治疗方案的选择合适。已有数据显示，患者的直肠癌术前新辅助治疗后50%～60%的直肠癌患者肿瘤降期，PCR率高达5%～20%，淋巴转移减少10%～40%，局部复发率减少10%[4-5]。
　　近年来，较多大型随机临床研究的结果均证实了术前联合放化疗在可切除直肠癌治疗中的优效性。这些研究一致认为，术前放疗无论是短程放疗（5×5 Gy）还是长程放疗（45 Gy/25次）、同期放化疗均可使肿瘤术前降期，从而显著提高术后肿瘤控制率、降低术后复发率，而术前同期放化疗优于术前单纯放疗及术后同期放化疗，且毒副反应较单纯手术加重但轻于术后放化疗。部分研究结果还提示术前同期放化疗可使中低位直肠癌保肛手术成为可能，提高保肛率而改善术后生存质量[6]。尽管多数研究均未发现新辅助治疗提高总生存率，但欧洲的3项随机对照研究的长期随访结果提示术前短程放疗一定程度上可提高生存率[7-9]；而术前术中未发现远处转移而行根治切除的患者中，术后病理分期为ypT0-2的患者可从术后辅助化疗中获得显著的DFS和总生存优势[4]。
　　至于术前放化疗中化疗药物方案，目前普遍认可5-FU持续静滴为标准方案。随机研究指出5-FU持续静滴不劣于5-FU推注/LV方案，3个以5-FU为基础的不同化疗组间的局部控制率和生存率均无差异[10]。近来有几项研究证实在直肠癌术前同期放化疗中，卡培他滨等效于5-FU而奥沙利铂的联合应用不能提高病理完全缓解率、保肛率和外科降期率，却增加了毒性[11-12]。专家组认为对那些能够接受自我口服化疗、依从性良好的患者，卡培他滨是静脉输注5-FU 的一种可以接受的替代治疗选择。中山大学肿瘤防治中心肖林等[13]系统回顾近年文献认为，新的化疗药物中希罗达在局部进展期直肠癌新辅助放化疗中的地位已普遍获得公认，且有取代常规5-Fu趋势，而奥沙利铂、伊立替康及生物靶向类药物在其中的作用却存在明确争议，临床获益有限，考虑可能为多种药物核心增敏机制潜在拮抗所致，彼此药物之间或靶点药物与放射线之间的相互作用机制研究、新的治疗反应预测靶点及合适个体的筛选，可能是今后发展方向。
　　2010年以来，美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床治疗指南及中国直肠癌治疗指南均推荐对术前分期为T3～4和/或淋巴结转移的直肠癌患者首选“新辅助放化疗+TME手术治疗+术后辅助化疗”的治疗模式。NCCN指南还将卡培他滨联合放疗与5-FU输注联合放疗均作为新辅助放化疗中有关化疗药物选择的I类推荐。而对于放疗模式，国内大多数学者主张将盆腔剂量控制在45.0 Gy～50.4 Gy/25～28次，放疗结束后6～8周手术。而欧洲学者更倾向于短程放疗（25 Gy/5 d），放疗结束后1周手术[2]。
　　但关于直肠癌新辅助放化疗与手术的间隔时间仍有较多争议。You等[14]回顾分析291例新辅助放化疗结合手术治疗的直肠癌临床数据认为，放化疗与手术的时间间隔对于不同分期及放化疗敏感性者的预测价值不一致.对于术后病理分期ypT0-2N0患者，间隔≤7周组与>7周组5年OS、DFS、局部复发率、远处转移率相近。而对于ypT3-4NO患者， 两组OS及DFS仍无显著差异，但长间隔组的局部复发率更高，且多因素分析也显示间隔>7周为不利因素。ypT0-4N+患者长间隔组的OS及DFS均低于短间隔组，而多因素分析也显示放化疗与手术间隔时间与DFS，特别是LRFS，显著相关。因此笔者建议进行设计科学的临床研究细分恰当的新辅助放化疗与手术的时间间隔。而Zeng等[15-16]的回顾分析得出的结论则相反，认为大于7周的间隔时间有利于提高病理完全缓解率、保肛率，降低肿瘤复发率。Foster等[17]对15项相关研究进行了系统评价。结果显示，7项研究中4项显示延长间隔时间病理完全缓解率显著升高。8项研究中3项报道延长间隔时间提高肿瘤降期率。分析未显示手术并发症发生率、保肛率、远期复发及生存等与间隔时间长短呈相关性变化。笔者认为，目前相关研究数据仍有限，不足以得出一个明确的令人信服的新辅助放化疗与手术的间隔时间，大于6～8周的间隔时间可能有利。国内多家临床机构已先后开展该治疗模式的探索性研究并报道了研究结果。
　　本院自2012年开始探索了此种综合治疗模式，本课题旨在探讨同步新辅助放化疗联合根治性手术治疗中低位局部进展直肠癌的疗效及安全性。采用目前国内外常用的常规分割放疗，剂量46～50Gy/5～6周。同期化疗本课题组选择了低毒、便利的口服含希罗达方案，以希罗达单药为主，对于年轻体质耐受性好的患者则选用联用奥沙利铂的XELOX方案。根治性手术采用TME技术。同步新辅助放化疗后，本组可评估的20例患者中CR 2例、PR 14例、SD 4例，病理CR率10%，临床降期率为80%，手术切除率99.5%，保肛率60.0%。术后并发症的发生率为20%（4/20）。主要毒副反应为血液系统、消化系统和皮肤反应，1～2级不良反应发生率为63.6%，3级不良反应发生率为27.3%，无4级不良反应发生。上述结果说明本课题组开展的新辅助同期放化疗可降低了肿瘤分期、提 高手术切除率及保肛率，毒副反应轻度可耐受。与国内同类研究的结果接近[18-19]。
　　总之，术前放疗或放化疗可显著降低肿瘤分期，提高肿瘤切除率及保肛手术率，且严重毒副反应发生率低，术后并发症未增加，安全性良好。值得进一步开展和探索。
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