过程动患管理在儿重药物临床试验质量管理中的

　　近年来，随着国家及社会对儿童用药问题的关注，儿科药物临床研究得到了迅速的发展。中关村玫泰药物临床试验技术创新联盟（中国药物临床试验机构联盟)成立了全国儿科专业药物临床试验协作组，加强彼此合作,共同促进我国药物临床试验的进步与发展。由于儿童这一研究群体的特殊性，应充分考虑不同年龄段儿童在药理、生理、心理及认知上与成人的不同,需要在临床试验实施的每个环节都注意儿童临床试验的特殊要求。

　　

　　儿童药物临床试验的过程,按照试验实施的流程可分为项目接洽与准人审评、医学伦理审査、项目启动、试验实施过程、项目结束等。在整个实施过程中主要研究者、研究人员、机构办公室工作人员、检验检查科室人员、信息中心工作人员、监查员、临床研究协调员等均对临床试验质量产生重要影响。因此，对临床试验全过程进行动态管理是保障临床试验质量的有效手段。

　　

　　1.临床试验过程动态管理

　　

　　1.1临床试验项目接洽时启动质量控制,把好准人、立项关在接到申办方/合同研究组织(contractresearchorganiza-tion，CR0)提交的备案资料后，机构质量管理员应严格审査申办方/CR0的资质、国家食品药品监督管理总局(Chirmfoodanddrugadministration,CFDA)胞床试验批件、组长单位伦理审查批件、药检报告(是否与批件的规格一致)等，对于提交的文件资料不齐全或不符合规定要求的，及时通知申办方/CR0提交补充材料或需更正的资料，这是确保试验项目合法合理开展的前提。

　　

　　对于提交资料完整的项目，机构办公室将组织专家讨论专业是否具备承担该项目的能力及项目实施过程中应注意的问题，机构提出的审评意见中多数被申办方/CR0采纳，有利于项目的顺利实施。然后按照工作流程,项目负责人/主要研究者提交伦理审查的申请，机构办公室工作人员协助医学伦理委员会召开伦理审查会议，伦理委员会秘书对伦理审査过程进行相关记录。

　　

　　1.2临床试验启动前及启动会的管理加强沟通与协调，保障试验顺利开展

　　

　　在项目启动前应检查临床试验用各种资料是否齐全，试验药物是否运送到位，监查员是否做好各种准备工作。

　　

　　在项目启动会时，机构办公室召集研究者、项目相关的检验检查科室人员及信息中心人员参会。监查员应加强对研究者《药物临床试验质量管理规范》(goodclinicalpractic,GCP)相关知识、试验方案、知情同意、不良事件/严重不良事件的处理以及项目实施过程中关键环节的培训,加强对检验检查科室人员保障数据的完整性、可溯源性的培训。

　　

　　启动会时大家可以充分讨论、交流,机构办公室负责协调试验方案规定的各项检査流程，提高受试者的依从性,最大限度地控制各种导致试验误差的因素，使临床试验严格按照既定的方案进行。

　　

　　1.3对临床试验过程进行动态管理，这是质量管理的核心临床试验期间的管理包括专业质量管理、监査员及临床研究协调员的质量管理、机构办公室的质量管理》。

　　

　　专业科室应按照“临床试验质量管理标准操作规程”的要求进行“过程质量管理”，监查员及临床研究协调员按照相应的职责开展工作,机构办公室在此基础上继续进行全面的质控，尽可能做到全程化、动态化,及时发现和解决试验中存在的问题。

　　

　　1.3.1试验药物的管理:机构办公室对试验药物采取二级管理模式，即机构GCP药房对试验药物的人库验收、存储、发放、回收进行全面管理。各专业科室的药物管理员从GCP药房领取固定人份的药物，满足一段时间人组病例的需要，并按照方案中药物的贮藏条件保管药物,最终确保药物的质量且仅用于该临床试验的受试者。

　　

　　1.3.2试验资料的管理:知情同意书是否为经伦理审查通过的最新版本、知情同意书是否未签署就进行试验、或先纳入后签署、受试者/研究者签字是否在同一天。

　　

　　原始病历、病例报告表是否及时填写、修改错误或遗漏是否规范、受试者检验结果是否及时收集与整理、有无违背试验方案情况w(包括误诊误纳病例、受试者是否按照试验方案在访视窗内完成访视、不良事件及合并用药的记录情况等)。

　　

　　相关记录(受试者筛选入选表、受试者鉴认代码表、药物发放回收记录表等)是否及时填写，如药物发放回收记录表中是否有发放、使用、回收人员的签名及日期,此表可体现试验药物在整个试验过程中的踪迹，是国家药物临床试验机构资格认定复核检查中针对试验项目的各类检查中重要内容。

   1.3.3数据溯源:这是临床试验真实程度的重要依据和直接体现。保证确有其人，确有其病，确服其药，确做实验室检查。

   1.4试验结束后的管理，圆满完成试验在本机构的里程

   1.4.1加强资料归档管理——严守出口：在临床试验项目结束后，专业质量管理员、监查员与机构资料管理员应按归档资料目录整理所有材料。为保证文件资料的完整性，专业质量管理员应将所有文件资料如知情同意书、原始病历、病例报告表、试验过程中相关记录等经系统整理，所有数据溯源后，一并交到资料室统一保管，并做好交接记录。

　　

　　1.4.2对分中心小结报告进行形式审查，包括:小结报告的撰写格式和内容是否符合相关要求，对试验数据的溯源结果进行抽查,确保病例数、严重不良事件、重要不良事件及实验室正常值范围等与实际完成情况相符，审查结束后完成记录，由各方人员签字认可。

　　

　　1.4.3各方质量管理工作的核实:监查员、专业质量管理员是否对受试者的所有检验检查结果进行了溯源。专业质量管理员是否按照标准操作规程的要求对项目进行了过程质控，是否完成了相应的质控表及整改结果。监查员是否按照监査员工作承诺书的要求对项目进行监查并及时提交相应的监查报告。

　　

　　2.儿童药物临床试验过程动态管理的关注点

　　

　　认真审阅《研究者手册》中项目研究的背景、临床前研究有关幼小动物实验的信息、儿童使用试验药物的国内外研究现状，尽可能多的掌握儿童用药的情况，最大程度地保障儿童用药安全。

　　

　　在项目接洽过程中，机构质量管理员发现某项目CRO提交的备案资料,仅有组长单位修改后重审通过的伦理审査批件及最新版的有关资料，缺乏原始资料。通过及时与CRO沟通，了解到此项目在组长单位进行第1次伦理审查时，对试验方案中“儿童采血次数较多、应规定参与药代的儿童年龄”及知情同意书中“明确对此适应证儿童的入排标准、补充试验药物可能的不良反应及出现严重不良事件时治疗和补偿”均提出了修改意见。机构质量管理员要求CRO应同时将第一次伦理审查情况进行备案。

　　

　　伦理审査时注重儿童受试者安全性及权益的保护，尽量避免侵人性检查、减少采血量及频次。知情同意书宜用通俗易懂的语言表达，在方案规定签署的年龄界限时与法定监护人一同签署知情同意书。

　　

　　对于试验过程中的不良事件与合并用药,某些原始病历中对此的记录均为“无”，但是对于婴幼儿及儿童，在较长的随访周期中无此记录是不合逻辑的。在临床试验中，研究者的职责是严格执行试验方案就试验过程中发生的情况进行如实记录及跟踪随访,而安全性和有效性的评价是由统计分析部门就所有研究中心的情况进行汇总分析后确定的。

　　

　　对于方案规定的访视窗,在n、m期临床试验中，常常存在超访视窗问题，某些研究者未注意到有些临床试验的治疗窗是以入组期即为原点，所有访视(如14次)均以原点来计算，而非以上次随访(如第13?欠访视)为原点W。否则由于一次次的延后，访视的终点可能会远远超出方案的规定，导致试验偏差的出现。

　　

　　关于电子病例报告表（casereportform,CRF)的访问权限。有的项目仅将此权限提供给相关研究者，而不提供给机构，致使机构质量管理员无法检查CRF填写是否及时和规范，从而不能及时了解和跟踪试验进度。建议申办方对机构质量管理员同时开放电子CRF的权限,从而有助于双方共同保证临床试验的质量。

　　

　　对于慢性疾病儿童，试验过程中研究者应给予儿童更多的心理关心与关注，通过参加药物临床试验，培养其养成良好的用药习惯和用药记录，不仅有利于提高用药的依从性，同时亦有益于疾病的控制和治疗。

　　

　　3.结语

　　

　　儿童药物临床试验是一个涉及试验的各方均需付出努力的过程，只有切实加强临床试验项目的过程动态管理，客观记录临床试验的整个过程,保证临床试验资料的原始性大于完整性、真实性大于完美性，才能真正将项目质量管理工作推上一个新的台阶。也需要在实际工作中不断探索、不断学习、不断提高，高质量的药物临床试验是医疗机构综合实力的体现，对学科建设发展和医疗水平的提高将起到积极的促进作用。

　　

　　作为国家儿童药物临床试验机构，我们应不断完善儿童药物临床试验的质量管理体系，变仅靠“事后把关”为加强“事前预防”,从管理结果变为管理因素，实施动态监控，闭环监管。确保试验结果的科学、完整、准确，为儿童用药的研发付诸努力。

　　

　　张冠东    赵瑞玲    作者单位：030013太原，山西省儿童医院山西省妇幼保健院国家药物临床试验机构办公室

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