白藜芦醇抗肝癌作用的研究进展

摘　要：原发性肝癌为我国常见的恶性肿瘤之一, 其死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第三位, 对无法手术的晚期肝癌, 寻求有效的非细胞毒药物进行综合治疗以改善预后, 提高生活质量十分必要。白藜芦醇具有很强的抗氧化作用，近来研究表明白藜芦醇具有抗肿瘤作用。现就白藜芦醇抗肝癌的这一领域的研究进展作一综述。

关键词：肝癌;白藜芦醇;抗肝癌作用：机理
虎杖为蓼科植物虎杖(P olygonum Cuspida tum Sieb. etZucc)的根茎, 其性味苦寒, 具有祛风利湿、散淤定痛、止咳化痰的作用。虎杖中主要含有蒽醌类和芪类化合物, 其中芪类成分白藜芦醇( Resveratrol)具有多种生物活性及药理作用。白藜芦醇是一种非黄酮类的多酚化合物。主要来源于虎杖的根茎提取物。此外在葡萄皮，花生衣和桑葚等植物中也含有这种成分。
1 白藜芦醇的结构和功能
白藜芦醇及其糖苷的化学结构还分别存在顺式和反式两种异构体，即顺式白藜芦醇(cis-Res)、反式白藜芦醇(trans－Res)以及顺式白藜芦醇糖苷(cis-PD) 、反式白藜芦醇糖苷(trans-PD)。后两种形式在肠道中糖苷酶作用下释放出白藜芦醇，植物中白藜芦醇主要以反式形式存在，研究表明反式异构体的生理活性强于顺式异构体。研究表明白藜芦醇具有心血管保护作用，预防心脏和肝脏损伤，抗血栓功能，提升免疫系统，活性抗氧化、抗自由基作用，抗炎、抗菌作用，减肥作用以及退烧与止痛作用。以往对白藜芦醇的研究大多也是围绕以上方向。Jung 等[1]人对白藜芦醇在肿瘤发生、发展各阶段的抑制作用进行了系统的报道, 从而开创了白藜芦醇作为肿瘤化学预防和化学治疗领域的一个研究热点。Kimura[2]等人亦发现Res 能抑制血小板的聚集, 具有抗氧化、抗炎的作用, 并且能在癌变过程中的三个阶段抑制肿瘤细胞的生长。在随后的研究中则发现, 白藜芦醇对胃癌，肝癌，乳腺癌，鼻咽癌，宫颈癌等均具有明显的诱导细胞凋亡作用 但对于其诱导肿瘤细胞凋亡的具体机制, 学术界迄今未能达成一致意见, 从现有的研究结果来看, 其作用机制应该是多方面的。人们预测，白藜芦醇是可以媲美紫杉醇的又一抗癌良药。
2 肝癌
肝癌是发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，我们经常说的多是原发性肝癌。我国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，乙肝后也会发展为肝癌。原发性肝癌在我国高发，并且男性多于女性。然而肝癌的早期表现非常不典型，很容易被忽视。一旦发现，往往要进行手术治疗。手术治疗前，治疗后使用何种药物来提高术后生存率，还没有一个明确的定位。
3白藜芦醇与肝癌
　近年来有关白藜芦醇抗肝癌的动物实验及体外实验研究颇多, 但是迄今为止它的作用机制尚未完全阐明。现在根据已有的资料, 概述其研究成果并且阐述其机制
3. 1 白藜芦醇对动物移植瘤模型的抑瘤作用
孙中杰[3]等人将人肝癌HEPG2细胞接种于18只裸鼠，接种后10天以不同浓度的白藜芦醇腹腔注射，两天每次，共10次。处死后称取瘤体重量，发现Res 组瘤体重量明显较NS 组轻, 有显著差异。通过该体外实验，证实了白藜芦醇抗裸鼠移植性肝癌的可能性。田雪梅[4]，张展霞等人亦建立人肝癌HEPG2裸鼠移植瘤模型，采用瘤内注射的方式给予干预。最后将移植瘤组织做病理切片，光镜下看见瘤内出血坏死。免疫组化可见res处理组移植瘤PCNA表达明显低于对照组。由于PCNA是一种仅在增值细胞中表达的多肽，可以反映细胞的活跃程度，即活跃度越高，表达越高，反之越低。因而该实验反映了RES可以抑制裸鼠抑制HEPG2细胞的增殖，减慢瘤体的生长速度。为作用于人类提供了可能.林海[5]等人亦建立人肝癌H22小鼠移植瘤模型，以不用浓度的白藜芦醇溶液灌胃。称取肿瘤重量后计算抑制率。发现白藜芦醇对小鼠肝癌移植瘤有明显的抑生长作用。另外刘红山[6]等人建立了人肝癌H22小鼠移植瘤的模型，研究了单独白藜芦醇作用以及与肝癌首选化疗药物5-FU联合作用。证实，RES本身不仅有抗癌作用，而且对小鼠肝癌H22有明显的协同抑制作用。以上研究方法均是建立动物移植瘤模型，采用腹腔注射，灌胃或者直接注射到瘤体的方式研究白藜芦醇对肿瘤的杀伤作用。为作用于人体提供了依据。并且由于化疗药物的巨大副作用，白藜芦醇的这一抗癌作用显得尤为难得。
3. 2白藜芦醇体外抗肝癌作用
肝癌细胞有HEPG2，SMMC-7721，Huh-7等几个系。通过MTT法检测RES对HEPG2，SMMC-7721，BEL-7402的抑制作用发现，RES对以上3个系有抑制作用，抑制率不等，且与时效有关，24H后有抑制，且随着时间延长，抑制效应也增长。
有研究人员通过免疫组织化学技术，检测凋亡基因来探究白藜芦醇抑制肝癌的机制。林江[7]等人将RES作用于人HepG2类肝癌细胞株24H后检测凋亡调控基因。发现白藜芦醇能下调HepG2 细胞bc1-2 基因的表达, 上调bax 的表达, 同时抑制NF-kB 的活化,这可能是其诱导HepG2细胞凋亡的途径之一。由于bc1-2 和bax 是细胞凋亡重要的调控基因。bc1-2 能抑制细胞凋亡。Bax 能促进细胞的凋亡。因此bc1-2 占优势时细胞生存, bax蛋白大量表达时加速细胞的死亡[8] 。
另外，流式细胞术在检测细胞凋亡的实验中应用越来越普遍。朱青[9]等人利用Annexin V荧光染色检测细胞凋亡发现RES[10]可抑制癌细胞从S期进入G2 /M期,将癌细胞阻滞于S期,通过抑制DNA合成,从而抑制癌细胞的生长,并存在剂量依赖关系. 费洪新[11]等人亦通过ＦＣＭ检测到Res应该可以引起S 期阻滞, 细胞的有丝分裂部分受到阻滞, 使肿瘤细胞减少, 起到抑制肿瘤的作用。还将肝癌细胞系HepG2 用无血清培养, 检测端粒酶的活性是轻微升高。用ＲＥＳ作用细胞系HepG2 后, 0、1 2、24、48h 后随着时间的变化, 端粒酶的活性就表现出逐渐降低, 抑制的机制可能与使细胞有丝分裂抑制和使端粒酶活性增强相关。李科， 田雪梅[12]等也证明，ＲＥＳ作用于HepG2后，G0/G1 期比例下降，S 期、G2/M 期比例上调，且与对照组相比，实验组CDK2 及Cyclin E 表达增加。得出白藜芦醇可能通过影响CDK2 及Cyclin E 的活性使HepG2 细胞阻滞在S 期，从而抑制肝癌HepG2 细胞的增殖。
  孙中杰[13]等人通过RT-PCR以及Western Blot技术发现不同浓度的Res 作用于HepG2 细胞后能明显下调VEGFmRNA 及蛋白的表达。肿瘤组织血管的生成是恶性肿瘤生长大小快慢的重要因素。VEGF在绝大多数的肿瘤组织高表达，通过抑制WEGF 基因的表达达到抑制肿瘤血管生长 最终抑制肿瘤生长的作用。
3.3白藜芦醇抗肝癌作用的机理
Clemen t 等1 B iochem B iop hy s R es Comm un, 1998, 250:532581
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