丙种球蛋白的临床应用的最新进展分析

　丙种球蛋白（γ-Globulinm，Gamma globulin）原为免疫球蛋白（immuneg lobulobulin，Ig）的统称，是具有抗体活性，并能与相应抗原特异地结合的一类球蛋白。静脉用丙种球蛋白（IVIG）是从大量健康人混合血浆中分离提纯的，具有抗体活性，含有广谱抗细菌和抗病毒的IgG抗体。最初主要用于免疫缺陷病的替代疗法，现已广泛用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗中。静脉注射免疫球蛋白的作用机制很复杂，涉及Fc受体的表达和功能的调节，干扰补体活化和细胞因子网络及其特异基因型网络，细胞增长的规律，激活、分化的影响以及树突状细胞、T细胞和B细胞的功能。40年代开始应用的肌肉注射免疫球蛋白主要含免疫球蛋白G（IgG），主要用于预防和治疗病毒性和细菌性感染性疾病。20世纪80年代后，临床已应用IVIG治疗50多种疾病，疗效良好，副作用小，在危重症的抢救中起着重要的作用。
　　其治疗方法主要分为小剂量替代疗法和大剂量免疫调节疗法两类[1]。小剂量替代疗法主要用于以下疾病：（1）原发性免疫缺陷病；（2）继发性免疫缺陷病：B细胞恶性肿瘤（慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤）、HIV感染。
　　大剂量免疫调节疗法主要用于以下疾病：（1）血液系统疾病：特发性血小板减少性紫癜、获得性免疫性血小板减少症、自身免疫性中性粒细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、细小细胞病毒B19相关的红细胞再生障碍性贫血、第八因子相关自身免疫性疾病、获得性血管性血友病；（2）神经免疫性疾病：格林-巴利综合征（GBS）、慢性炎性脱髓鞘性神经病（CIDP）、多灶性运动神经病（MMN）、多发性硬化症、重症肌无力、兰伯特-伊顿综合征、僵人综合征；（3）风湿性疾病：川崎病、ANCA阳性的系统性血管炎、多发性肌炎、皮肌炎、抗磷脂综合征、反复自然流产、类风湿关节炎和费尔提综合征、系统性红斑狼疮（SLE）、幼年特发性关节炎（JIA）；（4）皮肤病：中毒性表皮坏死松解症（TEN）、自身免疫性皮肤的起泡疾病、链球菌中毒性休克综合征、激素依赖严重的过敏性皮炎；（5）其他情况：移植物抗宿主病、移植的抗体介导的排斥反应（AMR）、脓毒症综合征。
　　1?丙种球蛋白的给药方法
　　目前主要采用静脉注射的方法。肌肉注射其容量有限，并起效缓慢，局部刺激性大，现多不采用。
　　小剂量替代疗法：主要预防免疫缺陷患者发生肺部感染及其并发症，推荐剂量为300～500 mg/kg，每3～4周1次。大剂量免疫调节疗法：主要用于治疗自身免疫系统和炎症性疾病，推荐剂量为2 g/kg，每4～6周1次。
　　2?IVIG的临床应用
　　2.1?细菌感染性疾病
　　2.1.1?新生儿及早产儿败血症[2]?败血症是由病原体引起，在细胞因子介导下机体内的免疫动态平衡遭到破坏而引发的疾病。其发生过程是多种因素参与的级联反应。过去，总是旨在提高抗生素的有效应用及围产期与新生儿的护理水平，但败血症的治愈率却并未显著提高，很大程度上是因为缺乏对体内免疫失衡这一重要因素的认识。应用IVIG治疗败血症，不但可以杀灭病原体，还可以帮助机体恢复正常的免疫水平。新生儿败血症：500 mg/（kg·d），每周1次，共4次。早产儿败血症：500～750 mg/（kg·d），每两周1次，共3次。
　　2.1.2?新生儿溶血症?（1）预防新生儿溶血：早期静脉注射丙种球蛋白，可避免或减少新生儿溶血病对新生儿的危害，降低婴儿致残和病死率，提高围产期质量。有研究表明丙种球蛋白对新生儿溶血病早期干预取得了满意效果。取脐带血做血清学检查以判断新生儿溶血病，对脐血总胆红素达25.5 mol/L以上的新生儿进行预防性治疗。常用剂量：800 mg/（kg·d），于出生后24 h内注射，连续1～2 d。（2）治疗新生儿ABO溶血病：新生儿ABO溶血病（ABO-HDN）是新生儿母婴血型不合溶血症中最常见的一种，是早期高胆红素血症的重要原因之一，严重患者可以出现重度黄疸、贫血及胆红素脑病，甚至死亡。静脉注射大剂量丙种球蛋白治疗新生儿ABO溶血病具有显著疗效。常用剂量：0.5～1.0 g/（kg·d）。
　　2.1.3?新生儿化脓性脑膜炎[3]?新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期化脓菌引起的脑膜炎症，是常见的危及新生儿生命的疾病，其治疗时间长、病死率高，治疗不当往往留有后遗症。静脉注射丙种球蛋白治疗新生儿化脓性脑膜炎显示了肯定的疗效。常用剂量：0.4～ 0.6 g/（kg·d），1～3 d 1次，共5次。
　　2.1.4?新生儿脓疱症?新生儿脓疱症是一种严重的自身免疫性发疱性疾病，由识别基底抗原的自身抗体所导致，常规治疗主要为免疫抑制剂和类固醇治疗。IVIG可得到迅速但短暂的疗效，与类固醇联用则其效果较佳。常用剂量：400 mg/（kg·d），每3周1次。
　　2.2?脓毒败血症
　　细菌所致的脓毒败血症是导致烧伤患者死亡的主要原因，免疫球蛋白的水平与烧伤面积的烧伤后的时间在关，烧伤后48 h内IgG水平下降，主要与IgG的分解有关，而与合成速度无关。常用剂量为400～750 mg/（kg·d）。
　　2.3?结缔组织病及自身免疫性疾病
　　2.3.1?川崎病?川崎病是一种至今病因尚未明了的急性发热性出疹性疾病，该病基本病理改变为全身性血管炎，主要侵犯大、中血管，冠状动脉血管病变是其严重的并发症，其中尤以冠状动脉瘤（CAA）和冠状动脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死。早期使用IVIG能有效地降低冠状动脉异常的发生率，并能显著减少发热及急性期反应的实验室异常指标，有迅速的全身抗炎作用。常用剂量400 mg/（kg·d），连用5 d，或2 000 mg/（kg·d），只用1次，如无效可追加1次，追加剂量为1 000 mg/kg。
　　2.3.2?系统性红斑狼疮（SLE）[4]?SLE是一种多系统的自身免疫性疾病，是具有遗传背景的个体在环境、性激素及感染等因素的共同作用或参与下引起机体免疫功能异常、诱导T、B细胞活化、自身抗体产生、免疫复合物形成及其在各组织的沉积，导致组织器官的损伤。IVIG对严重急性期SLE有一定治疗作用，可使病情得到持续的缓解，但对慢性病例还需要进一步研究探讨。常用剂量为150～400 mg/（kg·d），连续2～5 d。
　　2.4?呼吸系统疾病
　　2.4.1?毛细支气管炎[5]?毛细支气管炎是一种由呼吸道合胞病毒导致的小儿常见呼吸道感染性疾病，临床表现主要为咳嗽，气喘，伴有严重的全身性缺氧 显著的迹象，往往引起呼吸衰竭，心脏衰竭，代谢性酸中毒等严重并发症。丙种球蛋白含有多种抗病毒抗体，可直接对抗病毒，抑制病毒及其抗原抗体免疫复合物形成，并能改善宿主防御功能，提高机体抗病能力，促进疾病修复。有报道称，用丙种球蛋白治疗毛细支气管炎，治疗有效，无毒副作用。应用时间不同临床疗效有差异，早期应用疗效显著。常用剂量为400～500 mg/（kg·d），连用3 d。
　　2.4.2?重症肺炎[6-8]?小儿重症肺炎仍是我国5岁以下儿童死亡的主要原因，其中绝大多数患儿是死于各种肺炎并发症。系肺部严重感染的基础上合并心、脑等重要脏器功能衰竭的严重疾病。IVIG治疗小儿重症肺炎能迅速改善症状、缩短病程、降低病死率，且对婴儿的精神运动、体格及免疫系统的发育均无影响。值得临床推广使用。常用剂量：200～300 mg/（kg·d），连用1～3 d。
　　2.4.3?支气管哮喘[9]?支气管哮喘（简称哮喘），是由气道慢性炎症病变引起的气管高反应性，在外源性和内源性刺激因素触发下而导致广泛的、可逆的气道狭窄所产生的临床综合征。哮喘的治疗原则以抗感染为主，辅以支气管扩张药物。近年来，有研究表明，在上述方案的同时加用丙种球蛋白效果显著。常用剂量：IVIG：2 g/kg的负荷剂量后，400 mg/kg IVIG 每3周，持续3个月。
　　2.5?血液系统疾病
　　2.5.1?原发性血小板减少性紫癜[10-11]?原发性血小板减少性紫癜是一种免疫性综合病症，是由于血液循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多而导致的一种出血性疾病。IVIG通过干扰对被抗体覆盖的血小板脾脏Fc受体介导的免疫清除过程而起作用，其他作用机制包括阻断网状内皮系统、免疫修饰的抗特异性抗体。常用剂量：400 mg/（kg·d），连用5 d。亦可1 000～2 000 mg/（kg·d），用1～2 d。
　　2.5.2?免疫性粒细胞减少症[12]?免疫性粒细胞减少症是指免疫性中性粒细胞减少症系一组因中性粒细胞抗体介导的细胞自身抗体使中性粒细胞破坏增加所致。好发于3岁以下的婴幼儿，成人少见。临床呈慢性中性粒细胞减少症的表现（粒细胞减少至少持续6个月），使患者对细菌和真菌感染的易感性增高。IVIG通过阻断FC受体及减少抗中性粒细胞抗菌受体的合成而起作用，IVIG可改善中性粒细胞的化学趋化性，对抗抗中性细胞抗体。常用剂量：400 mg/（kg·d），用1～3 d。
　　2.5.3?自身免疫性溶血性贫血?自身免疫性溶血系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。免疫抑制剂及脾切除是治疗自体免疫性溶血的主要方法，特别是由IgG型溶血性抗体导致的自身免疫性溶血效果尤为显著。常用剂量：1 000 mg/（kg·d），每2天1次，共2次或400 mg/（kg·d），连用5 d。
2.5.4?慢性淋巴细胞性白血病?慢性淋巴细胞性白血病是慢性淋巴细胞恶性克隆性疾病。多起源于B细胞的恶性转化，淋巴细胞分化受阻于未成熟阶段，易伴发自身免疫病和低丙球蛋白血症。IVIG能有效的降低感染，改善出血和贫血症状，使病情得到好转。常用剂量：400 mg/（kg·d），每隔3周1次，共6次。
　　2.5.5?急性再生障碍性贫血（再障）?急性再障预后差，病死率高，临床发病急，贫血呈进行性加重，常伴有严重感染及内脏出血。大剂量IVIG可起到清除侵入骨髓干细胞及微环境中造成干细胞生长抑制的有关病毒的作用，并有可能清除造成部分再障发病的病毒感染，并通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆，与干扰素等淋巴因子结合，去除对干细胞生长的抑制作用。常用剂量：1 000 mg/（kg·d），每4周1次，显效后延长间隔时间，共4～10次。
　　2.6?神经系统疾病
　　2.6.1?格林-巴利综合征[13]?格林-巴利综合征是一种由细胞和体液免疫共同介导所引起的免疫损伤性疾病，周围神经系统髓鞘的炎性疾病。静注丙种球蛋白治疗效果显著，颅神经瘫、球麻痹、肢瘫痪、感觉障碍及感觉过敏用药后2～3 d开始恢复，特别是对呼吸肌麻痹及球麻痹效果明显，越早应用，效果越好，使患儿尽量减少气管插管之痛苦和危险，缩短病程，促进康复，降低死亡率。常用剂量：150～500 mg/（kg·d），共3～5 d。
　　2.6.2?癫痫[14]?近年来的研究证实，免疫系统功能障碍在癫痫的发生发展过程中扮演着重要的角色，不同子类型癫痫综合征与不同免疫机制异常有关。IVIG通过其广泛的免疫调节机制对免疫相关的难治性癫痫起到调节作用。低温乙醇处理后的人血丙种球蛋白含有补体结合物质的FC段，具有较好的抗惊厥作用。常用剂量：400 mg/（kg·d）分别在第1、15、21天静滴，多数病例在治疗2个月内癫痫发作完全控制。
　　2.6.3?重症肌无力（MG）?MG是一种自身免疫性疾病，系因自身免疫系统的紊乱，阻碍抗体的循环，阻塞乙酰胆素感受体在突触后神经肌的接合点而导致的神经肌的疾病，引起肌肉颤动、软弱及容易疲劳。其治疗包括用抗胆碱酯酶和延长运动肌终板的信号以及免疫抑制疗法。临床研究，IVIG可导致神经方面的改善和乙酰胆碱受体抗体的降低。常用剂量：150 mg/（kg·d），每日1次，共3～5次
　　2.6.4?重症病毒性脑炎[15-16]?原发性病毒性脑炎多由病毒直接引起，而脱髓壳性病毒性脑炎则是因为免疫机制的改变而发病。静脉人血丙种球蛋白含有广谱抗病毒、细菌、或其他病原体的IgG抗体，早期应用可阻止病毒在体内的复制，并刺激机体产生相应的抗病毒抗体，中和反应致脑内病毒抗原与释放的有害物质，减少脱髓鞘的程度；及早缓解高浓度病毒血症对机体的损伤。同时，人血丙种球蛋白所含免疫球蛋白的独特型和独特型抗体形成复杂的免疫网络，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。通过以上作用可抑制脂质过氧化作用减少脑水肿，有效地促进神经系统的复苏，保护了脑功能，缩短了病程，提高了危重患者的抢救成功率，也降低了其合并症和后遗症。尤其在重症脑炎的急性期治疗有重要价值。常用剂量：400 mg/（kg·次），连用3 d。
　　2.6.5?多发性硬化（MS）[17-18]?MS是一种以神经纤维髓鞘脱失为主要病理改变的神经系统自身免疫性疾病，多因受累的神经纤维不同而表现出不同的临床症状。IVIG治疗MS可以减轻病情、缩短病程，且无严重副作用。可使神经系统症状、 体征得到迅速好转。IVIG治疗神经系统免疫性疾病的机制尚不完全清楚，可能是：（1）通过抑制T细胞或NK细胞而降低病理性免疫反应；（2）在抗独特型反应位点上发挥竞争性抑制抗髓鞘IgM抗体作用；（3）大剂量丙种球蛋白中和或封闭巨噬细胞膜上F段受体以抑制巨噬细胞在免疫发生过程中的活化调节作用；（4）IVIG中包含的抗基因型抗体结合及下调抗原的B细胞抗体，减少自身抗体的产生；（5）有促进修复神经髓鞘的功能。常用剂量：150～500 mg/（kg·d），每周1次或4周1次。
　　2.7?病毒性心肌炎
　　病毒性心肌炎发病早期主要是病毒直接侵犯心肌细胞，后期则主要是由病毒或受损心肌引起的免疫病理过程，且免疫损伤是病毒性心肌炎发生的主要机制。静滴丙种球蛋白，联合抗生素、能量合剂、VitC按常规使用，能迅速缓解症状和防止复发。其主要副作用有皮肤潮红、恶心、呕吐、头痛、呼吸急促、体温增高等表现，通常发生在输液早期，应用时须密切注意滴速，初始以2～3mL/（kg·h）滴入。静注丙种球蛋白与其他免疫抑制剂相比，疗程短，起效快，副作用小，因而更安全有效。它为治疗急性病毒性心肌炎开辟了新的治疗途径，提高了治愈率。常用剂量：40 mg/（kg·d），连用5 d。
　　2.8?胰岛素依赖型糖尿病
　　胰岛素依赖型糖尿病为自身免疫性疾病，在疾病开始时血清中出现胰岛细胞特异性自身抗体，IVIG可为胰岛素依赖型糖尿病常规治疗的辅助疗法，可使病情得到长时间的部分缓解。常用剂量：150 mg/（kg·d），3～5次为1疗程
　　2.9?艾滋病
　　艾滋病是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。艾滋病患儿因机体抵抗力低下，IVIG可起到预防严重细菌和病毒感染的作用，使败血症发生率减少，存活率上升。常用剂量：400 mg/（kg·d），每3周1次。
　　3?丙种球蛋白的预防作用
　　3.1?预防麻疹
　　自麻疹疫苗广泛应用以来已很少用丙种球蛋白。
　　3.2?预防甲型病毒性肝炎
　　在接触具有传染性的患者后7～14 d内注射丙种球蛋白，保护时间4～8周，对已发病者无效，也不能预防乙型肝炎。
　　3.3?预防脊髓灰质炎
由于活疫苗糖丸的普遍应用，已基本不用丙种球蛋白。但对未接受疫苗接种而与患者有密切接触的儿童宜尽早给予丙种球蛋白。注后1周内发病者症状较轻，2～5周内不发病者可认为已获得保护。被动免疫可维持3～6周。
　　3.4?预防风疹
　　孕妇患风疹后胎儿可能发生先天性风疹综合征（早夭及多种先天性畸形），故孕妇接触风疹后可注射丙种球蛋白有一定效果，不能制止感染，仅使症状减轻。
　　3.5?预防流行性腮腺炎
　　腮腺炎患者恢复期血液丙种球蛋白或特制的高效价丙种球蛋白有效，维持时间2～3周。
　　3.6?预防水痘
　　对一般水痘无可靠保护作用，但对体质较弱者，使用肾上腺皮质激素治疗者，白血病患者如与水痘患者有密切接触史，用大剂量丙种球蛋白注射两次，可能有一定的保护作用。
　　3.7?防治百日咳
　　未经预防接种的幼婴和体弱儿童，或已患严重百日咳的婴儿可用人血高价丙种球蛋白或百日咳丙种球蛋白注射，有一定的预防和辅助治疗价值。
　　3.8?防治破伤风
　　人抗破伤风免疫球蛋白的保护效果较破伤风抗毒素强100倍，每次肌注250～500 U，保护效果在21 d以，又不会引起血清病，故在许多国家已成为代替了马血清制剂的破伤风抗毒素。
　　3.9?防治狂犬病及治疗免疫缺陷病
　　人抗狂犬病免疫球蛋白应在狂犬病毒疫苗免疫前使用，一次肌注20 U/kg。
　　4?IVIG疗法的副作用与对策
　　4.1?副作用
　　4.1.1?过敏反应?发生率：1%～15%，若用量>1.0 g/kg，副作用增多。表现：多在输液30 min内出现，表现为暂时性发热、畏寒及皮肤潮红、胸闷、心悸、恶心或呕吐，极少数发生哮喘与过敏性休克。在原发性IgA缺乏症患儿，因其血清中存在IgE和IgG同型抗IgA抗体，IVIG中多少含有IgA，故静点IVIG时易导致严重过敏性休克，故此类患儿不宜使用IVIG。
　　4.1.2?并发感染?国外报道应用IVIG可产生丙肝、非感染性脑膜炎、艾滋病、急性溶血和肾功能减退，国内尚无如此严重的副作用报告。
　　4.2?对策
　　4.2.1?控制IVIG的输注速度和剂量?推荐静脉点滴2.5%浓度的IVIG溶液以0.5～5.0 mg/（kg·min）为宜。每天剂量为400 mg/kg。如病重与病情需超大剂量[>1.0 g/（kg·d）]时，应密切观察有无过敏反应，随时调整点滴速度与剂量，必要时用地塞米松2.5～5.0 mg/次静注缓解。
　　4.2.2?预防过敏反应?对有各种过敏史患儿，用IVIG前给予抗组胺类药物或地塞米松预防十分重要
　　4.2.3?严格掌握适应证?在了解该病发病机理基础上，选择性地应用IVIG。在常规治疗该病有效时，亦不首选IVIG，因该药价昂贵，无原则的应用，也增加副作用的机会。
　　5?IVIG应用中的不良反应及注意事项
　　（1）丙种球蛋白使用不当可使急性感染变成慢性或迁延性病程。（2）丙种球蛋白有携带乙型肝炎表面抗原的可能性，引起输入后乙型肝炎。（3）液体状态的丙种球蛋白因含有少量蛋白水解酶，在保存过程中自行水解，效果减低。如发生混浊、沉淀则不可再用。（4）1岁以内婴幼儿正是自体合成丙种球蛋白、产生抗体之时，误用丙种球蛋白会抑制抗体的产生，故除非必要则不宜用。（5）用胎盘血制造的丙种球蛋白的制剂中含有少量血型特质A和B，当O型血妇女使用后可产生抗A或抗B抗体，抗体最初为IgM，以后变为IgG，妊娠时能透过胎盘进入胎儿体内，引起新生儿溶血症。（6）丙种球蛋白使用剂量和时间必须适当，否则不能有效的产生保护作用。
　　通过对丙种球蛋白调节机制的研究，笔者已在其治疗各类型临床疾病的应用中取得了相当大的进展。通过不同的给药方法，IVIG已广泛应用于细菌感染性疾病、脓毒败血症、自身免疫性疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、胰岛素依赖型糖尿病、艾滋病等的治疗中，并取得可观的疗效。此外，丙种球蛋白的预防作用也不可忽视。在临床工作中，应当严格掌握适应证及注意事项，预防不良反应的发生，减少副作用。
　　[参考文献]
　　[1] Vir-singh Negi， Sriramulu Elluru，Sophie Sib'enous im munoglobulin[J].An Update on the Clinical Use and Mechanisms of Action Journal of Clinical Immunology，2007，27（3）：233-245.
　　.Haematologica Reports，2006，2（10）：126-132.
　　.Neo Reviews，2003，4（3）：73-80.
　　.Clin Rev Allergy Immunol，2005，29（3）：219-228.
　　[5] Zhang ke that inhalation of oxygen-driven Shu，salbutamol and atrovent George 50 cases of bronchiolitis in children [J].Clinical Medicine，2006，15（20）：49-50.