氨氯地平对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响

氨氯地平对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响

【关键词】 氨氯地平;学习记忆;大鼠;血管性痴呆

【摘要】 目的 探讨氨氯地平对血管性痴呆(vd)大鼠学习记忆的影响，为其临床应用提供实验依据。方法 选用wistar大鼠，采用永久性结扎双侧颈总动脉法制作vd动物模型，动物分为假手术组、模型组及氨氯地平组，氨氯地平0.3～0.6 mg·kg-1·d-1连续给药8 w。通过morris水迷宫、避暗行为学及病理学实验，观察氨氯地平对vd大鼠学习记忆的影响。结果 水迷宫实验中，氨氯地平组大鼠与模型组相比，第1天的游程明显缩短(p<0.05)，第5天的朝向角明显变小(p<0.01)，潜伏期、平均速度及第7天在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、平台区象限内的游程占总游程的百分比、朝向角及平均速度均无显著差异，第3天及第5天寻找平台的策略由周边型、随机型转为趋向型、直线型增快(p<0.05及p<0.01);避暗试验中，氨氯地平组大鼠第2天的错误次数及错误潜伏期与模型组比无显著差异。病理结果显示，氨氯地平组皮层神经细胞数无明显减少，核固缩、深染的坏死神经细胞及嗜神经细胞现象较模型组减少，海马神经细胞数无明显减少，排列整齐，结构清晰，坏死细胞比模型组少，氨氯地平可减轻阻断双侧颈总动脉所致vd的病理变化。结论 长期应用氨氯地平可改善vd大鼠的学习记忆功能。

【关键词】 氨氯地平;学习记忆;大鼠;血管性痴呆

　血管性痴呆(vd)发病的主要相关因素为脑血管性、高血压、糖尿病、心脏病、心肌梗死、血脂、脂蛋白及炎症等〔1〕。氨氯地平属长效二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压、冠心病心绞痛、心力衰竭的治疗〔2〕。学习记忆障碍是vd的主要临床症状。国外文献报道应用氨氯地平可以提高学习记忆功能〔3，4〕，但长期应用氨氯地平对vd患者学习记忆的影响未见报道。本实验从行为学、病理学方面探讨长期应用氨氯地平对vd大鼠学习记忆的影响，为临床用药提供理论依据。

　　1 对象与方法

　　1.1 实验动物及药品

　　wistar大鼠70只，雌雄各半，体重300～400 g，由吉林大学动物研究中心提供，批号：scxk(吉)20032007。马来酸氨氯地平片为东北制药总厂产品(批号：20070101);tche由南京建成生物工程研究所生产，批号：20070925。

　　1.2 方法

　　采用永久性结扎双侧颈总动脉法〔3〕制作vd动物模型，将术后7 d大鼠按体重分为3组，假手术组、模型组及氨氯地平组。假手术组、模型组给予自来水;氨氯地平组给氨氯地平(0.3～0.6 mg·kg-1·d-1)，连续给药2个月后进行水迷宫实验、避暗实验，实验期间继续给药。水迷宫实验连续7 d，前6 d在1、2、3、4象限4个不同的入水点，测定大鼠到达平台的时间、游程、朝向角及平均速度;第7天撤掉平台，测定大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、在平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度及朝向角。水迷宫实验结束后，进行避暗实验。避暗实验记录大鼠第2天进入暗箱潜伏期和大鼠被电击的次数(即错误次数)。在行为学测定后，快速取出大鼠脑，甲醛固定，做病理切片，观察其大脑皮层、海马的病理变化。

　　1.3 统计学分析

　　采用spss软件包进行统计处理。结果以x±s表示，组间比较采用t检验。

　　2 结 果

　　2.1 morris水迷宫实验

　　与假手术组比，模型组大鼠第1～6天到达平台的潜伏期明显延长(p<0.01或p<0.05)，第1～6天到达平台的游程明显延长(p<0.01)，朝向角和游泳速度无明显变化，第7天大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比均明显降低(p<0.01)，朝向角和平均速度无明显变化。第2～6天寻找平台的策略由周边型、随机型转为趋向型、直线型减慢(p<0.01或p<0.05)。与模型组比，氨氯地平组大鼠水迷宫试验第1天到达平台的游程明显缩短(p<0.05)，第5天朝向角明显变小(p<0.01)，到达平台的潜伏期和游泳速度无明显变化，第7天大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、平台区象限内的游程占总游程的百分比、朝向角及平均速度均无明显变化，第3天及第5天寻找平台的策略由周边型、随机型转为趋向型、直线型增快(p<0.05及p<0.01)。见表1～表6。

　　2.2 避暗实验

　　与假手术组比，模型组大鼠第2天避暗的错误次数及错误潜伏期无显著差异。与模型组比，氨氯地平组大鼠第2天避暗的错误次数及错误潜伏期无显著差异。见表7。

　　2.3 病理改变

　　假手术组皮层、海马神经细胞排列整齐，结构清晰;模型组皮层、海马神经细胞排列松散，核浆分界不清;氨氯地平组皮层神经细胞数无明显减少，核固缩、深染的坏死神经细胞及嗜神经细胞现象较模型组减少，海马神经细胞数无明显减少，排列整齐，结构清晰，坏死细胞比模型组少，明显减轻了阻断双侧颈总动脉所致vd的病理性变化。见图1。表1 氨氯地平对vd大鼠到达平台时间的影响表2 氨氯地平对vd大鼠到达平台游程的影响表3 氨氯地平对vd大鼠到达平台朝向角的影响　　表4 氨氯地平对vd大鼠到达平台平均速度的影响图1 各组大鼠脑组织病理学改变(he，×100)表5 氨氯地平对vd大鼠第7天水迷宫实验的影响表6 氨氯地平对vd大鼠到达平台策略的影响表7 氨氯地平对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响

　　3 讨 论

　　vd疾病是危害人类健康的重要疾病之一，随着人口的老龄化的进程发病率逐年升高，其主要的临床症状为学习记忆功能的损害。控制高血压是vd的重要预防战略之一。氨氯地平是治疗高血压的一线药物，它的半衰期长，能够提供24 h平稳血药浓度，降压作用持久平稳，不良反应少，尤其适合中老年人。

　　quartermain〔5〕在18月龄小鼠的被动回避实验、水迷宫实验、条件反射和主动回避实验中发现单次给予氨氯地平能够促进小鼠的学习行为，并且训练后给药还能够逆转小鼠的记忆缺陷。quartermain报道氨氯地平长期应用可以提高小鼠的学习记忆功能〔6，7〕。因此，氨氯地平对学习记忆有改善作用。

　　氨氯地平长期应用对vd患者学习记忆的影响，国内外无文献报道，本研究从行为学及病理学方面探讨了氨氯地平对学习记忆的影响，结果显示氨氯地平可改善vd大鼠水迷宫行为学实验的相关指标，明显减轻了阻断双侧颈总动脉所致vd的病理性变化，提示长期应用氨氯地平可能改善vd大鼠的学习记忆功能。

【参考文献】
　1 王红梅，杨丽丽，白玉海，等.血管性痴呆的研究进展〔j〕.齐齐哈尔医学院学报，2009;30(10)：12268.

　　2 徐 丹，孙晓江.血管性痴呆的药物治疗〔j〕.世界临床药物，2005;26(9)：53740.

　　3 pitt b，byington rp，furberg cd,et of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events prevent investigators〔j〕.circulation，2000;102(1):150310.

　　4 zanchetti a，bond mg，hennig m,et m antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis：principal results of the european lacidipine study on atherosclerosis (elsa)，a randomized，doubleblind，longterm trial〔j〕.circulation，2002;106(19):24227.

　　5 quartermain d，hawxhurst a，ermita b,et of the calcium channel blocker amlodipine on memory in mice〔j〕.behav neural biol,1993;60(3):2119.

　　6 quartermain c administration of the ca2+ channel blocker amlodipine facilitates learning and memory in mice〔j〕.eur j pharmacol,2000;399( 1)： 5763.

　　7 quartermain d，de soria vg,kwan m channel antagonists enhance retention of passive avoidance and maze learning in mice〔j〕. neurobiol learni memory，2001;75(1)：7790.

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