恩替卡韦治疗阿德福韦酯应答欠佳的慢性乙型肝

慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗HBV治疗，具有长期性的特点，患者要承受较高的经济负担，故在基层医院对CHB患者抗病毒治疗因经济原因选择阿德福韦酯（ADV）初治的患者较多，但ADV抗病毒作用较弱，治疗后可出现HBV DNA水平降低不显著或治疗48周HBV DNA水平仍然较高。本文对85例应用ADV初始治疗应答欠佳的CHB患者采用2种不同的方法治疗，其中45例换用恩替卡韦（ETV）再治疗，取得了较好疗效，且付作用少。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 入选病例 85例均为2009年3月—2012年3月奉化市人民医院感染科门诊或住院的CHB患者，临床诊断为CHB轻、中度，符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，并排除重叠或者合并其他肝炎病毒感染及合并代谢性或自身免疫性肝病。85例患者初始治疗均采用ADV（10mg，1次/d）治疗48周，服用ADV前患者HBVDNA阳性，定作者简工作单位：奉化市人民医院感染科量>1.0×104拷贝/毫升，HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，且血清谷丙转氨酶（ALT）为正常值的2-5倍。判断应答欠佳的标准：1、ADV治疗48周，HBVDNA定量下降<2个log10；2、治疗48周，HBVDNA阴转后又转为阳性，且定量>1.0×104拷贝/毫升。
　　1.2 治疗分组及方法
　　1.2.1 治疗分组 85例患者采用随机数字表法分为实验组和对照组二组：实验组45例，停用ADV，换用ETV治疗；对照组40例，继续阿德福韦酯10mg/日治疗。2组在性别、年龄、病程、肝功能、血清HBVDNA基线水平方面的差异无统计学意义。
　　1.2..2 服用方法 ⑴实验组： 恩替卡韦0.5mg口服，每日1次。⑴对照组：继续阿德福韦酯10mg口服，每日1次。2组在疗程24周、48周时分别进行疗效评价并继续随访。
　　1.2.3 观察指标 2组均于后续治疗前及后续治疗期间每8—12周检测1次血及尿常规、肝肾功能、心肌酶、乙型肝炎病毒标志物（HBVM）及血清HBVDNA载量。ALT以自动生化分析仪（Beckmm）进行检测，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBeAg、抗HBc用ELISA法测定，HBVDNA用斑点杂交法及PCR定量检测，HBVDNA最低检出限为<1×103拷贝/毫升。
　　1.3 疗效评价
　　1.3.1 生物化学应答：完全应答为ALT复常；无应答为未达上述标准（以上评价标准已排除降酶药的作用和其它引起ALT升高的原因）
　　1.3.2 病毒学应答：完全应答为HBV NDA<103拷贝/ml；部分应答为未达完全应答标准，但HBV DNA下降大于2个log10；无应答为未达上述标准。
　　1.3.3 血清免疫学应答：完全应答为HBeAg/抗HBe发生血清学转换（排除前-C区变异患者）；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗-HBe；无应答为未达上述标准。
　　1.4 统计学处理
　　数据采用SPSS 15.0软件进行统计分析，计量资料采用x±s表示，采用t 检验，计数资料采用x2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 实验组与对照组24周和48周时生物化学和免疫学及病毒检测结果。
　　2.1.1 24周时2治疗组ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg阴转率见表1。治疗24周时2组ALT复常率分析差异无统计学意义（P>0.05）。2组HBVDNA阴转率、HBeAg转阴率相比差异有统计学意义（P<0.01）。
　　2.1.2 48周时2治疗组 ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg阴转率见表2，治疗48周时ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg转阴率，2组相比差异有统计学意义（P<0.01）。
　　2.2 安全性评价：
　　2组的不良事件发生率分别为15%和18%，最常见不良事件为腹部不适、疲劳、头痛，但均能耐受。2组在后续治疗前，后续治疗24周时血清肌酐水平相比差异无统计学意义统计（P>0.05），后续治疗48周时相比差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表。
　　3 讨 论
　　目前CHB抗病毒治疗临床应用的核苷类药物主要包括拉米夫定、ADV、替比夫定及ETV等。其中ADV由于价格经济，临床上得到了广泛应用，其作用机制是ADV有活性的代谢产物阿德福韦二磷酸盐通过两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶），一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而发挥抑制HBVDNA的作用[2]。其抗病毒疗效已得到全球大规模临床试验证实，患者使用ADV后可以获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改善。但由于ADV抗病毒作用较弱，临床应用ADV治疗CHB过程中发现有相当比例的患者疗效欠佳，有报道显示ADV疗效欠佳率约为50%[3]。本文对ADV初治48周时，HBV DNA定量下降≤2个log10的患者通过换用ETV治疗以观测疗效。
　本文资料中，45例换用ETV（实验组）治疗，后续治疗24周时HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率等与对照组差异有统计学意义（P<0.01），后续治疗48周时ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率等与对照组差异有统计学意义（P<0.01）。且安全性好，与对照组相比血清肌酐水平升高差异有统计学意义（P<0.01），可能为长期服用ADV可以增加肾毒性，与有关文献报道[4-5]不一致。ETV为目前核苷类抗HBV药物中作用最强的药物之一，有显著抑制病毒的作用。有研究表明，经体外实验发现ETV在HepG2.2.15细胞模型中对抑制HBV复制有很强的活性，比较ETV、LVD、ADV、LDT抑制病毒的指数（EC50）分别是0.004、0.02、0.11和0.19?mol/L。若把ETV的相对抑制强度设为1.0，则LVD、ADV和LDT分别为0.2、0.04、0.02。表明ETV有很强的抗病毒活性。这个体外实验结果与ETV的临床结果相一致。
　　总之，ADV抗病毒治疗疗效欠佳的慢性乙型肝炎患者，采用ETV后续治疗可能是个很好的选择，既能迅速抑制HBV DNA的复制，同时，副作用少，安全性好。但由于本研究病例数不多，今后有待于扩大样本量以进一步验证。
　　参考文献
　　中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南，中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.
　　Wolters LM，Niesters Hg，deMan RA，et side analogues for chronic hepatitis J Gastroenterol Hepatol，2001， 13（12）： 1499-
　　1506.
　　Fung SK，Chae HB，Fontana RJ，gic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis epatol，2006， 44（2）：283-290.
　　Liaw YF，Lee CM，Chien RN，et ing to adefovir monotherapy after emergence of lamivudine resistant mutations in patients with liver cirrhosis. J Viral Hepatol， 2006， 13（4）：250-255
　　Lee HI，Lee JH，Tak WY et pping of lamivudine and adefovir before switching to adefovirmonotherapy in lamivudine resistant chronic hepatitis B：is it necessary？J Hapatol， 2007， 46（suppl 1） ：s191.