吸烟对类风湿关节炎患者凝血与纤溶障碍的影响

　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫疾病。其病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形 [1]。近年来，对RA的诊断和治疗论述很多，但吸烟对其凝血与纤溶障碍影响的研究国内外尚未见报道。本院将123例RA患者分为吸烟组和非吸烟组，进行治疗前后的凝血和纤溶障碍的研究，现总结报道如下。
　　1 临床资料
　　1.1 一般资料 选取2001年至2012年在本院就诊的门诊和住院RA患者（RA组）123例，男98例，女25例；年龄14～52岁，平均（28.3±6.5）岁；病程最短3个月，最长21年，中位数4.2年。吸烟组66例，其中烟龄 < 5年31例，5～10年37例；
　　非吸烟组57例；同时设健康对照组50例，年龄16～60岁，平均（2.54±7.2）岁。
　　1.2 诊断标准 全部病例均符合1987年美国风湿病学会修订的类风湿关节炎诊断标准：①晨僵持续至少1 h（每天），病程至少6周；②有3个或3个以上的关节肿，至少6周；③腕、掌指、近端指间关节肿，至少6周；④对称性关节肿，至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；⑦类风湿因子阳性（滴度 > 1∶20）。凡符合上述7项者为典型的RA，符合上述4项者为肯定的RA，符合上述3项者为可能的RA，符合上述标准不足2项而具备下列标准2项以上者为可疑的RA：①晨僵；②持续的或反复的关节压痛或活动时疼痛至少6周；③现在或过去曾发生关节肿大；④皮下结节；⑤红细胞沉降率（ESR）增快或C-反应蛋白（CRP）阳性；⑥虹膜炎[2]。
　　2 方 法
　　2.1 治疗方法 全部患者给予醋氯芬酸肠溶片（四川维奥制药公司生产），每次0.1 g，每日2次，口服；甲氨蝶呤片每次10 mg，每周1次，口服；叶酸片每次5 mg，每日3次，口服；柳氮磺胺吡啶片每次0.75 g，每日2次，口服。同时给予静脉滴注疏血通注射液（牡丹江友搏药业公司生产）6 mL
　　加50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL，每日1次。以上治疗均以15 d为1个疗程。
　　2.2 观察指标 全部患者停用抗凝血药物及抗血小板药物2周后。两组患者均在治疗前和治疗4周后采晨起空腹肘静脉血，测定血小板计数（PLT）、纤维蛋白原（Fib）、凝血酶原时间（PT）、血和尿纤维蛋白降解产物（FDP）、类风湿三联抗体、ESR、CRP、免疫球蛋白、双手指掌腕关节X线片或CT检查。
　　2.3 疗效评定标准 按照卫生部制订的《治疗风湿病药物临床指导原则：抗炎药物疗效的综合评价》[3]进行评定，即症状、体征及ESR或CRP改善< 30%为无效，30%～49%为好转，50%～75%为有效，> 75%为显效。
　　2.4 统计学方法 采用SPSS 9.0软件进行统计分析。计量资料以表示，用两样本t检验；计数资料用χ?检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　3 结 果
　　3.1 RA组治疗前和健康组凝血与纤溶指标比较 RA组治疗前与健康组比较，凝血与纤溶指标均有不同程度障碍。
　　3.2 RA组治疗前后凝血与纤溶指标比较 RA组治疗前两组比较，吸烟组除PT轻度增高，其他指标明显高于非吸烟组，差异有统计学意义
　　（P < 0.05或P < 0.01）。吸烟组治疗前后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。非吸烟组治疗前后比较，各项指标明显改善，差异有统计学意义
　　（P < 0.05或P < 0.01）。
　　3.3 吸烟组吸烟程度与凝血、纤溶障碍的关系 RA患者的凝血功能障碍异常程度随吸烟程度增加而加重，重度吸烟的RA患者，凝血与纤溶障碍最明显，见表3。
　　4 讨 论
　　RA的发病原因尚不明确，一般认为与遗传、环境、感染等因素密切相关。吸烟、寒冷、外伤及精神刺激等因素可能与RA的发生有关。RA具有慢性进行性发展的特点，致残率高。如果不进行正规治疗，约75%的患者在3年内会出现残疾。RA分布于世界各地，在不同人群中的患病率为0.18%～1.07%，我国总发病人数逾500万。RA在各年龄中皆可发病，高峰年龄在30～50岁，一般女性发病率高于男性[4]。
　　RA属中医学“痹证”范畴，瘀血凝滞，不通则痛是该病的病机[5]。本项研究结果显示，RA患者吸烟组和非吸烟组治疗前的凝血、纤溶指标与健康组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。说明该病有明显的凝血、纤溶障碍。RA与许多免疫系统慢性疾病一样，很可能起因于遗传易感性与环境触发因素的结合。这两种危险因素是被称作共享表位（shared epitope，SE）的基因编码蛋白序列和吸烟，SE是迄今所确定的RA主要遗传危险因素。瑞典科研人员[6]一项研究结果表明，吸烟可明显增高具有遗传易感性的RA患病机率。
　　吸烟可能与RA患者自身处于免疫高敏状态有关[7]。吸烟的RA患者血清中免疫复合物明显增高，大量炎性细胞侵润，易并发血管炎，纤维蛋白原增高，血小板升高，使血液黏度增高，血液发生浓黏聚变化[8]。吸烟可使血管内皮功能损害，血管内皮损害导致血管收缩，细胞异常增值和高凝状态等促进动脉粥样硬化斑块形成，管腔狭窄，易形成血栓[9]。由于吸烟能使血小板聚集、微血管痉挛、毛细血管的通透性和血液的浓黏、凝聚，凝血纤溶障碍，导致血液流变性及血液流动性异常，微循环灌注量减少，局部微循环发生缺血缺氧。缺氧是微循环障碍的原因，而微循环障碍又使微血流瘀滞而加重缺氧程度[10]。
RA患者的吸烟程度与凝血、纤溶障碍呈正比关系。重度吸烟的RA患者，凝血纤溶障碍最明显；非吸烟RA患者，活血化瘀治疗最有效。非吸烟RA患者经对证、对因和静脉滴注疏血通注射液治疗后，不但疼痛明显缓解，且凝血、纤溶障碍明显改善，说明对证、对因和疏血通的治疗方法具有纠正患者组织缺血缺氧、改善微循环、活血止痛的作用。疏血通中水蛭和地龙含水蛭素、肝素、抗血栓素等多种药用有效成分[8]，能阻止凝血酶作用于纤维蛋白原，从而缓解血液凝结、抑制血小板聚集、缓解微血管痉挛、改善毛细血管的通透性和血液的浓黏、凝聚，从而纠正关节的微循环障碍[11]，在一定程度上纠正RA凝血系统与抗凝血系统的失衡现象，改善高凝血倾向，从而发挥其抗凝效应[12]。
　　本研究结果提示，吸烟是引起和加重RA患者凝血与纤溶障碍的原因，且对该病的治疗和预后有不良影响。由于吸烟可引起凝血与纤溶障碍，为临床应用活血化瘀治疗RA提供可靠的科学依据，有凝血、纤溶障碍的RA患者应尽早使用活血化瘀药[13]。
　

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　5 参考文献
　　[1] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断和治疗指南 [J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-269.
　　[2] American Rheumatism Association （ARA）. rheumatoid arthritis[J].American Journal of Rheumatology，1988，31（12）：315-324.
　　[3] 赵金霞， 苏茵， 刘湘源，等. 早期类风湿关节炎分类标准及其诊断意义的探讨[J].中华风湿病学杂志，2012，16（10）：651-656.
　　[4] 左晓霞，陶立坚，高洁生，等.凯利风湿病学[M].
　　7版.北京：人民卫生出版社，2006：856-893.
　　[5] 武伟，宋世锋，潘楚瑛，等.祛强汤治疗强直性脊柱炎的临床研究[J].世界中西医结合杂志，2008，9（3）：529-531.
　　[6] Eswar Krishnan .Smoking promoted risks of man people in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Research and Therapy，2003，5：158-162.
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　　[8] 武伟，宋世锋，黄烈诚，等.疏血通治疗强直性脊柱炎凝血与纤溶障碍的研究[J].中国医药导刊，2008，10（2）：240-241.
　　[9] 薛超，胡大一.吸烟致内皮功能障碍的研究进展[J].中华内科杂志，2010，49（12）：1071-1074.
　　[10] 武伟，宋世锋，黄烈诚，等.关节疼痛患者的凝血与纤溶障碍的研究[J].中华临床医学杂志，2003，12（4）：1-2.
　　[11] 武伟，黄烈诚，叶任高，等.狼疮方对狼疮性肾炎活动性和血中透明质酸的作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2004，5（5）：275-276.
　　[12] 武伟，潘楚瑛，张延，等.血塞通对肾脏病凝血与纤溶障碍的影响[J].中国医疗前沿，2007，2（6）：13-14.
　　[13] Singh JA， Furst DE， Bharat A， et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Care & Research， 2012， 64：625-639.

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