调脂药物在防治冠心病中的规范应用及其进展

　【关键词】 冠心病

　　血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素。血脂异常主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症、高脂蛋白血症和高密度脂蛋白低水平。高胆固醇血症是冠心病的独立危险因素，血清胆固醇（tc）的水平与冠心病的发病呈线数对数关系，降低tc与低密度脂蛋白胆固醇（ldl-ｃ）可显著减少心血管事件的发生，降低幅度越大，获益越大。高甘油三酯也是冠心病的一个独立危险因素，而且甘油三酯（tg）升高伴tc升高或高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）水平低下会明显增加冠心病的发病危险。hdl-ｃ水平与冠心病发病呈负相关，研究显示［1］：hdl-ｃ水平每增加0.03mmol/l（1mg/dl）,冠心病的危险就降低2％～3％。降低tg与升高hdl-c与心血管事件减少相关。

　　1 调脂治疗的标准与目标

　　我国1997年发表了血脂异常的防治建议，制定了药物降脂治疗的血脂标准：当患者无动脉粥样硬化危险因素与冠心病时，如tc≥6.24mmol/l , ldl-c≥4.16mmol/l,开始使用调脂药物，目标值为tc＜5.72mmol/l ,ldl-c＜3.64mmol/l ;当患者有危险因素而无冠心病时,如tc≥5.72mmol/l , ldl-c≥3.64mmol/l ,开始使用调脂药物,目标值为tc＜5.2mmol/l, ldl-c＜3.12mmol/l;当患者有冠心病时，如tc≥5.2mmol/l , ldl-c≥3.12mmol/l ,开始使用调脂药物,目标值为tc＜4.68mmol/l , ldl-c＜2.6mmol/l。首次明确提出血浆tg应降至1.7mmol/l以下。

　　2001年发表的美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（atpⅲ）中明确提出：为了防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低ldl-c的水平。在决定将ldl-c降至何种程度时，应根据患者是否存在其他冠心病的主要危险因素，决定降低ldl-c的目标值。再次明确提出将冠心病患者的ldl-c控制在2.6mmol/l以下。对因急性冠脉综合征（acs）或即将行冠状动脉介入治疗收住院的患者，应在住院后立即或24h内进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值。只要患者ldl-c＞3.4mmol/l，住院期间就应给予降脂治疗；若ldl-c为2.6～3.4 mmol/l，是否进行药物降脂则由临床决定。

　　atpⅲ将低hdl-c定义为＜1.04mmol/l,但没有规定hdl-c升高的目标。同时将ldl-c和vldl-c统称为“非hdl-c”，并作为治疗高tg血症（≥2.26 mmol/l）的次级耙目标。

　　acs患者尽早应用他汀类药物已经形成共识。新近发表的急性冠状动脉事件全球注册（grace）研究结果支持acs时应用他汀类药物进行调脂治疗能获得良好益处。但acs患者降脂至何种水平最适宜，目前尚难确定。积极调脂治疗减少心肌缺血事件研究（miracl）〖5〗是他汀类药物治疗acs的第一项大规模试验。该研究结果表明：阿伐他汀积极调脂治疗降低主要终点发生危险性16%，并可使卒中的危险性降低50%。心肌梗死后应用普伐他汀或阿伐他汀评估及抗感染治疗（prove it）〖6〗，旨在比较acs患者服用普伐他汀40mg/d或阿伐他汀80mg/d对减少主要心血管事件的疗效是否相等。结果表明：治疗后ldl-c中位数在标准剂量普伐他汀治疗组是2.46mmol/l,而在大剂量的阿伐他汀治疗组是１.61mmol/l。该组一级终点（包括任何原因的死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛需再次住院治疗、血管重建术以及卒中）发生的危险性较普伐他汀组降低16%。该研究证实，对于近期发生的acs患者，与标准调脂方案相比较，他汀类强化降脂将更有助于防止主要心血管事件的发生。该研究提示，对于acs患者尽早服用较大剂量的他汀类，将ldl-c水平持续降至低于目前的目标水平，可获得更大的临床益处。替罗非班治疗后辛伐他汀对acs影响的研究（a to z）〖7〗,在观察了替罗非班加普通肝素或低分子肝素的疗效（a阶段）后，进一步观察降脂疗效（z阶段）。随机分为两组：早期积极强化降脂组，辛伐他汀40mg/d治疗1个月，随后增量为80mg/d;延迟保守降脂治疗组，先给予安慰剂，4个月后再给予辛伐他汀20mg/d治疗。z阶段至少随访观察1年，共观察acs患者4497例，追踪6～24个月。结果表明，早期积极强化降脂治疗可使一级终点事件（心血管死亡、心肌梗死、acs再次住院或卒中）发生危险性降低11%,心血管死亡危险性降低25%。新近发表的atpⅲ补充说明中指出〖8〗，对于acs患者（属极高危者）尽早服用他汀类药物，将其ldl-c降至1.81mmol/l以下,是一种合理的治疗选择。acs患者的基线ldl-c即使小于2.59mmol/l，也应给予他汀类药物治疗，使其ldl-c进一步降低30%～40%。acs患者积极强化降脂治疗，可获益更大。如若acs经治疗后变为稳定型冠心病，他汀类药物的预防高度有效〖9，10〗。

　　2 调脂药物的合理选择

　　调脂药物的选择要根据血脂异常的类型与程度、存在的其他危险因素、是否具有冠心病及其他危症等，参照大规模临床试验提供的有效证据，遵循调脂治疗指南的建议，综合分析并合理应用。足够的大规模临床试验证实〖11，12〗，降低tc与ldl-c是防治冠心病和降低心血管疾病事件的重点，并表明他汀类药物是目前降低tc与ldl-c最有效的药物。

　　虽然降低ldl-c是防治冠心病的首要目标，但也要考虑tg与hdl-c的水平。如tg在1.70mmol/l以上，首先降低ldl-c并达到目标水平；如果tg在2.26～5.64mmol/l之间，应降低tg的水平，可试加大他汀类的剂量或选用贝他类或烟酸类，也可联合用药。应当强调的是，当tg≥2.26mmol/l时，除使tg达到目标外，也应使非hdl-c达到目标水平。如果tg在5.65mmol/l（500mg/dl）以上，应首先使tg降低以防止急性胰腺炎的发生，待tg下降至5.65mmol/l以下后，再应用他汀类药物。

　　低hdl-c常见于肥胖、代谢综合征、糖耐量受损、糖尿病、吸烟、ldl-c与tg高水平、缺乏体力活动等具有危险因素的患者。对所有低hdl-c患者，应积极改进生活方式或应用他汀类药物使ldl-c达到目标，然后当tg在2.26～5.64mmol/l之间采取有效措施使tg和非hdl-c达到目标。对于单纯性低hdl-c，坚持改善饮食、运动锻炼、减轻体重与戒烟等，对于是否需要药物干预以及升高hdl-c至何种目标值尚存在争议〖13〗。vahit〖14〗、bip〖15〗研究是观察升高hdl-c与降低tg对冠心病事件影响的对照试验。vahit研究随访5.1年，结果表明：吉非罗齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡下降 22%，中风下降25%，暂时性脑缺血发作下降59%，因心力衰竭住院下降22%。经治疗1年血脂变化，吉非罗齐组hdl-c升高6%，tg下降31%，tc下降4%，总ldl-c无改变。说明冠心病事件减少与ldl-c无关。对该队列的进一步多元分析表明〖1〗，在各种血脂参数中，仅hdl-c升高显著预示冠心病事件的降低，而tg或ldl-c则否，hdl-c每增加0.13mmol/l,冠心病事件降低11%。bip研究平均随访6.1年，结果表明苯扎贝特升高hdl-c和降低tg安全有效，主要终点发生率出现减少的总趋向。目前的临床研究证实升高hdl-c产生的良好临床效果，但升高hdl-c的目标值还没有足够试验确定。贝特类、烟酸类、他汀类均调节多种血脂成分，单纯升高hdl-c的药物尚在研究开发中。

　　3 调脂药物的用量与安全性

　　国外大规模临床研究应用他汀类药物剂量较大，常用辛伐他汀40mg/d、普伐他汀40mg/d、洛伐他汀40mg/d、氟伐他汀80mg/d，强化降脂应用辛伐他汀80mg/d、阿伐他汀80mg/d。陈修等主编的《心血管病药理学》推荐常用调脂药物用量分别为〖16〗：辛伐他汀10mg/d,4周后可增至40mg/d；洛伐他汀10～20mg/d,4周后可调整剂量，最大量为40mg/d;普伐他汀10～40mg/d,4周后可调整剂量；氟伐他汀20～40mg/d，必要时可增至40mg,2次/d；阿伐他汀10mg/d，4周后可加量，最大量为80mg/d；非诺贝特0.1g/次，3次/d；苯扎贝特0.2g/次，3次/d；吉非罗齐0.3g/次，2次/d；微粒化非诺贝特0.2g/d，1次/d。

　　国外大规模试验中他汀类用量与国内文献推荐的他汀类用量的上限较大，虽然能够有效调脂，但其安全性令人担忧。我国人群究竟应用多大剂量既能达到良好调脂，又能保证用药安全性，国内近年来进行了相关研究。鲁跃华等〖17〗采用不同剂量氟伐他汀对高脂血症患者进行治疗，并以辛伐他汀作对照评价其调脂疗效与安全性及价格-效益的关系。研究结果显示：氟伐他汀20mg/d治疗12周，不良反应发生率为9.38%，与辛伐他汀10mg/d相似。12～24周增加剂量至40mg/d，不良反应发生率为19.61%,明显高于辛伐他汀10mg/d的不良反应发生率。主要不良反应是肌痛和消化道反应，未出现与治疗有关的谷丙转氨酶、谷草转氨酶和肌酸激酶升高的病例。该研究提示，应用氟伐他汀20～40mg/d不良反应轻微。北京阿伐他汀临床试验协作组对阿伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性进行研究〖18〗。该研究采用随机单盲平行对照试验方法，入选110例高胆固醇血症和混合性高脂血症患者应用阿伐他汀10mg/d,101例口服辛伐他汀10mg/d，4周后未达标准均可加量至20mg/d，治疗8周，观察降脂疗效与不良反应。结果表明，阿伐他汀降低tc、ldl-c、（tc-hdl-c）/hdl-c、tg的作用优于同剂量辛伐他汀。阿伐他汀组10.9%出现谷丙转氨酶轻度升高，辛伐他汀组14.9%发生。肌酸激酶轻度升高（＜正常上限的1倍），阿伐他汀组为29.1%,辛伐他汀组39.6%。两种酶的异常均多发生于10mg/d组，无剂量依赖关系，也无临床表现，停药后可恢复。其他不良反应少见，不影响治疗。该研究提示，阿伐他汀10～20mg/d，不良反应轻微，临床应用比较安全，建议应用10mg/d，少数tc、ldl-c较高者应用20mg/d。该研究与陈雯艾等［19］研究结果相似。

　　值得提出的是国产血脂康，由特制红曲精制而成的纯中药制剂，主要含洛伐他汀，并以洛伐他汀的含量作为血脂康质量控制标准，经大规模临床试验证实，安全有效〖20〗，每日服1.2g调血脂作用与辛伐他汀10mg或洛伐他汀20mg/d效应强度相似，且明显降低apob、lp(a)及升高apoa，改变红细胞变形能力，降低血黏度和改善微循环。规格0.3g/粒，常用量为0.6g/次，2次/d。

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