糖尿病的流行与遗传学因素的作用

　　糖尿病是一组以胰岛素分泌、胰岛素作用或两者缺陷导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。胰岛素作为一种代谢碳水化合物，属于脂类和蛋曰质重要同化激素其代谢异常会造成机体病变。胰岛素水平过低/或胰岛素抵抗的靶组织（主要是骨骼肌、脂肪组织）会引起肝脏、胰岛素受体、信号转导系统的水平、效应酶等代谢异常。症状的严重程度是由糖尿病的类型和持续时间决定的。有些糖尿病患者可无症状尤其是处于疾病早期的2型糖尿病患者。而有些糖尿病患者则存在血糖明显偏高的情况，尤其是那些胰岛素绝对缺乏的儿童可能存在多尿、多饮、多食、消瘦、视力模糊等症状。糖尿病可导致木僵、昏迷和死亡。如果下治疗则会引起非酮症高渗综合征、酮症酸中毒等并发症。糖尿病常伴有大血管并发症（动脉粥样硬化、中风、高血压)和微血管病变（糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变)，糖尿病并发症是糖尿病死亡的主要原因。

　　1.糖尿病的流行趋势

　　目前糖尿病的发病率正迅速上升。全球现患有糖尿病患者约2亿人，预计到2030年糖尿病患病人数将达到4.4亿[I2008年中华医学会糖尿病学分会（CDS)组织的中国14省糖尿病流行病学调查结果显示：在20岁以上的人群中，糖尿病前期的人群患病率为15.5%，糖尿病患病率为9.7%，患病人数达9240万例居全球之首；且糖尿病的比例随年龄增加而增长（20~39岁、40~59岁及>60岁人群分别为3.2%、11.5%、20.4%)。世界不同地区糖尿病的流行趋势也不近相同。中东和北非地区的糖尿病患病率最高（10.9%)而西太平洋地区的成年人诊断糖尿病的人数最多，成年人糖尿病的患病率最高（37.5%)。糖尿病和糖尿病前期的早期诊断是必不可少的。目前除妊娠糖尿病外，推荐使用糖化血红蛋曰（HbA1c)为鉴别标准（2009年国际专冢委员会一致同意使用的标准)，此项诊断在欠发达国家的糖尿病筛查中是十分必要的，以减少晚期诊断。糖尿病的发生发展涉及遗传和非遗传因素之间的相互作用。生物医学研究将继续提供新的研究成果，为糖尿病发生发展机制提供新的依据即使用几个基因作为目标的风险评估、治疗策P&和并发症预测的指标。

　　2.糖尿病与遗传学

　　在过去的几年中，许多研究都集中在基因谱中，在糖尿病发展的分子机制研究中起重要作用。然而，我们已经了解到基因突变和大量的单核苷酸多态性基因通过参与代谢途径，进而影响血糖水平但糖尿病的确切遗传机制仍然是不明确的。糖尿病的某一个主要的并发症不是由一个单一的基因突变或多态性引起的其对不同个体不同人群具有不同的影响对个人、家庭、种族产生复杂的相互作用。同时细胞正常的遗传状态也会因为环境因素的影响和年龄的增长而改变。这就使得一些复杂的多因素疾病，尤其是2型糖尿病的发病机制变得越发复杂。因此，有人提出表观遗传调控在基因和环境因素相互作用中扮演重要作用，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA(miRNA)。

　　3.糖尿病并发症的分子遗传学

　　研究表明，糖尿病患者的遗传因素会参与各种微血管和大血管并发症的发生和发展。一个列表的基因已被报道与糖尿病并发症有关ACE和AKR1B1与肾病有关VEGF和AKRB1与视网膜病变有关，ADIPOQ和GLUL与心血管疾病有关。对中国患者的研究显示，在平滑肌肌动蛋白启动子区的一个SNP(ACTA2)基因与2型糖尿病患者冠状动脉狭窄程度具有相关性。此外在对2型糖尿病患者基因的研究中，证明a激酶1基因(alpkl)为GWAS慢性肾脏病的易感基因。血管内皮生长因子受体、醛糖还原酶和受体晚期糖基化终产物基因等三个基因似乎会增加糖尿病患者视网膜病变（DR)的风险。另外，醛糖还原酶启动子区e106T突变与糖尿病微血管并发症有关，该位点CT或TT基因型是2型糖尿病中风患者的遗传易感性标记。醛糖还原酶也是糖尿病肾病的相关基因之一，在一项针对印第安人进行的研究中，也证实了这一点。Shan等^的进一步研究发现糖尿病肾病的患者醛糖还原酶mRNA的水平显着高于无糖尿病肾病者。

　　糖尿病也是一种慢性、低度炎症性疾病。参与其炎症反应的多种基因也被人们广泛研究人类环氧化酶COX2基因在糖尿病患者的胰岛及多种组织中高水平表达。它通过与炎症因子和炎症介质如NO、NFkB、PGE2、AngU等相互作用，参与糖尿病肾病的发生。另有研究显示，COX2与糖尿病神经病变的疼痛有关。Bujalska等证实，COX2在1型糖尿病模型神经病变中有表达。他们使用特异性COX2抑制剂研究证实COX2介导了链脲佐菌素（STZ)诱导的1型糖尿病的痛觉过敏。另一类趋化因子，在炎症中起诱导性表达作甩参与糖尿病的炎症过程。血清趋化因子配体5(CCL5)水平及趋化因子受体5(CCR5)基因多态性或表达与糖尿病肾病和心血管病变等并发病相关。CCR5基因多态性在2型糖尿病患者中日本糖尿病肾病和印度终末期肾病患者外周血单核细胞CCR5过度表达。Bogdanski等研究发现2型糖尿病动脉粥样硬化患者血清CCL5、肿瘤坏死因子a、IL10、C反应蛋白的浓度和外周血单核细胞、巨噬细胞表面CCR5的密度均较对照组明显升高，治疗后均有下降。

　　与健康人群相比糖尿病患者一个特征的蛋白组群（56个蛋白），存在显着特征这些蛋白质很大一部分（30种）属于激肽，包括凝血和补体C3补体系统，补体因子凝血酶原1、ca抗胰蛋白酶、抗凝血酶UL在糖尿病视网膜病变患者中存在并显着升高。目前也有关于IL10基因启动子位点多态性与T2DM的相关性研究报道。在一项中国16]对唐山地区244例糖尿病的分析研究中，IL10592基因型频率在2型糖尿病组与正常对照组中存在着显着性差异IL10基因多态性可能是2型糖尿病易感的危险因素，并且它对T2DM的预后也有密切关系。Mtiraoui等研究发现，IL10基因多态性与T2DM的糖尿病肾病的发病以及预防具有重要作用。此外，2个单碱基多态性在人类基因组中似乎参与糖尿病肾病足细胞损伤过程。B71配体浓度增加与糖尿病患者终末期肾脏疾病（ESRD)的进展有关。这些结果表明，对其进行抑制可作为糖尿病肾病的预防和/或治疗的一个潜在靶点。最近亦有研究表明循环中肿瘤坏死因子1和2的水平变化可使美国的印度患者终末期肾病的风险增加。糖尿病与骨骼发育和健康之间存在明确联系动物模型的研究显示使用胰岛素受体可显着导致骨母细胞细棒状改变以及骨折风险的增加。2型糖尿病也与脂肪组织中线粒体功能障碍有关。通过对带有特定的线粒体基因的基因消除动物模型的研究，发现其关键电子传递复含物的表达显着减少，并最终导致脂肪细胞死亡。这些动物表现出胰岛素抵抗以及心血管并发疾病。

　　4.结论

　　糖尿病是本世纪最流行的疾病之一，没有有效的预防方法糖尿病早期患者人数将继续上升。显然糖尿病是一种复杂的疾病，有大量的基因参与其发展精确识别遗传信息可以为糖尿病的诊断和治疗提供一种有效手段从而提高诊疗水平，提供更为有效的遗传咨询。此外，先进的医学遗传学和糖尿病的慢性并发症之间的关联，将提供一个额外的优势，以这些基因为靶点开发研制治疗糖尿病及并发症的药物用于临床以延缓或消除这些并发症。临床上针对研究的结果已有药物用于临床例如醛糖还原酶抑制剂索比尼尔（Sorbinil)和托瑞司他(Tolrestat)可以明显抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖从而在糖尿病血管再狭窄中起关键作用。还有一些药物处于临床前研究中，缺氧诱导因子1(HIF1a)在糖尿病机体中活性过高促进糖尿病视网膜病变及心血管并发症的发生同时延缓皮肤创伤愈合的过程利用铁螯合剂去铁胺抑制天冬氨酸水解酶增加HIF1a的稳定性，用于治疗糖尿病皮肤溃癌。Dominguez等使用TNFa抑制剂治疗2型糖尿病患者发现其血管并发症和胰岛素抵抗可以得到逆转。笔者相信会有越来越多的研究成果用于临床对患者的生活质量和医疗服务的显着上升有着重要意义。

　　刘梅\天津中医药大学第一附属医院急症部