青年肺结核患者抗痨期间预防性保肝的方法创新

　肺结核是严重危害人类健康的重大传染病之一，随着生活水平的提高及居住条件的改善，结核的发病率逐年下降。但我国仍是结核重灾区，目前我国结核病年发患者数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位，形势严峻。目前我国对初治活动性肺结核患者施行免费检查和治疗，抗痨方案为2HRZE/4HR（H异烟肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺），此药最常见的不良反应为药物性肝损伤，现临床上常在抗结核的同时予以预防性保肝治疗，这常加重结核病患者的经济负担，甚至出现保肝药的费用远高于抗结核药物的现象，导致部分结核患者因此而中断治疗。本文旨在研究无肝病基础的青年肺结核患者抗痨期间是否需要加用保肝药物。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料 选择我院2013年1～12月我院住院部的初治肺结核患者91例。符合以下标准；①符合中华医学会结核病分会制定的肺结核诊断和治疗指南标准[1]中初治肺结核的诊断标准。②年龄18～44岁，体重38～70kg；③肝功能正常且无肝脏基础疾病。91例患者随机分为治疗组45例和对照组46例。两组患者性别、年龄、体重等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2方法
　　1.2.1治疗方案 所有患者抗结核治疗均采用2HRZE/4HR方案，使用药物为沈阳红旗制药厂生产板式组合药（体重38～54kg的患者3片/d，体重55～70kg的患者4片/d，饭前1h顿服）。治疗组在服用结核药基础上加用保肝药还原型谷胱甘肽0.2g（口服，3次/d）。试验组仅服用结核药物。
　　1.2.2观察指标 药物性肝功能损害判定标准[2]：丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（TBIL）升高>2倍正常值上限，或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN。试验期间每个月检测肝功能1次，对用药期间出现恶心、腹胀等消化道症状或过敏症状者立即复查肝功能。肝功能损害程度[3]：轻度：ALT<80U/L；中度：ALT<120U/L；重度：ALT≥120U/L。中断化疗标准：ALT>正常值3倍（ALT≥120U/L）和/或TBIL>正常上限值2倍（TBIL≥41μmol/L）。
　　1.2.3统计方法 采用SPSS15.0统计软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验进行组间对比。计量资料符合正态分布者用t检验。P<0.05为差异有统计学意义，P>0.05为差异无统计学意义。
　　2结果   [本文转自专业提供写作本科论文和小学教学论文的服务，欢迎光临点击进入 第一 论 文网]
　　本研究共纳入病例91例，试验组：45例，脱落1例，剔除0例，完成44例，发生肝损3例，肝损率为6.82%。对照组：46例，脱落0例，剔除0例，完成46例，发生肝损5例，肝损率为10.87%；试验组和对照组肝功能受损数据差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　3讨论
　　肺结核标准化初治方案中HREZ几乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在强化治疗期，其肝脏损害发生率更高。部分患者常因肝功能损害而中途停药或不规则用药导致治疗效果打折和疗程的延长。
　　抗结核药所致药物性肝损伤（DILI）的确切机制尚不完全明确，且各不相同。目前考虑主要有以下方面原因[4]：①量效关系密切型：即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量密切相关，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异菸胺、丙硫异菸胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。②量效关系不密切型：即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。此型主要为药物过敏及特异质反应。目前认为抗结核药物所致肝损害发生的高危因素包括：高龄、营养不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒携带者或有肝病史）和重症结核病等。其原因：①老年人各系统生理均因衰老有不同程度的功能低下等问题，对肝脏毒性药物的代谢能力减弱，且老年患者的并发症较多可能是引起老年人群DILI发生率较高的原因。②营养不良缺乏蛋白质时，肝脏的保护作用减弱，药物及其代谢产物易对肝脏产生毒性。③原有HBV感染者，肝组织亦有潜在损伤，有肝炎活动者，肝组织肿胀变性，再化疗过程中肝细胞再度受到药物损害，双重损害可导致严重的肝坏死，甚至发展成爆发性肝炎[4]。④饮酒使谷胱甘肽的消耗增加，长期酗酒者，可能造成肝脏脂肪变产生药物毒性作用。对于有此类高危因素的患者，临床上主张在抗结核治疗的同时使用保肝药物，以预防药物性肝损害发生。
　　对于不存在高危因素的患者，临床上常存在分歧。许多学者主张所有患者在抗痨同时均需积极保肝治疗，也有许多临床研究证实预防性保肝能够有效降低DILI的发生率。但也有不少学者反对在抗痨的同时予预防性保肝治疗。也有文献报道，在抗结核治疗的同时加用保肝药物并不能显著降低DILI发生率，与单纯服用抗结核药物比较无显著差别。他们认为：①由于抗结核药物引起的DILI机制复杂，预防性保肝治疗对药物及其代谢物直接导致的肝脏毒性也许有一定作用，但对于免疫特异质反应所致DILI的意义不大，因为抗结核药物及其活性代谢产物形成半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，激发抗体依赖的细胞毒反应和T细胞超敏反应，也可激发嗜酸粒细胞超敏反应，释放肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-12和γ-干扰素，导致肝细胞凋亡[5]。②保肝药物也有不良反应，且很多药物在肝脏中代谢，可能加重肝脏负担，如长期使用甘草酸二铵可出现高血压、血钠潴留、低血钾；联苯双酯的不良反应为黄疸，甚至加重原有的慢性肝损伤[6]。③此外有研究认为部分出现肝损患者属于适应性肝损害，在肝损发生后虽有肝脏病理改变，但肝功能可逐步恢复。本研究则支持无肝病基础的青年肺结核患者抗痨期间无需预防性加用保肝药物。张雷等的研究[7]也认为对HBsAg阴性的中青年肺结核患者加用保肝治疗保护作用不明显。
　　由于目前缺乏循证医学的依据，因此对预防性保肝治疗的争议仍不断，目前尚缺乏多中心、大样本的严格随机对照研究，临床实验的可信度较低，难以推广。同时没有进行特定人群与一般人群的亚组分析，因此也无法确定是否在某些人群中预防效果更好。希望能尽快开展预防性保肝用药的多中心临床研究，为广大结核病患者预防性保肝用药提供科学依据。
　　参考文献：
　　[1]中华医学会结核病分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70～74.
　　[2]曾玲玲，周桂琴.药物性肝损害标准及其临床应用[J].药物不良反应杂志，2011，13（1）：17～20.
　　[3]肖东楼，马玙.抗结核药品不良反应治疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2009：6.
　　[4]曲延文，郭颖，赵桂东，等.抗结核药所致肝损害发生机制及防治[J].中国防痨杂志，2011，23（1）：56～58.
　　[5]肖和平.抗结核治疗时预防性保肝用药的是与非[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（10）：722～723.