甘露聚糖肽联合奈达铂治疗恶性胸腔积液的临床

　　恶性胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致。因恶性肿瘤导致大量胸腔积液的产生，积液常压迫双肺和心脏导致呼吸困难、胸闷，影响患者的呼吸、循环功能，并导致慢性消耗，严重影响患者生活质量及生存期。如何减少胸腔积液的生成是治疗的关键。在胸腔内行局部化疗是目前行之有效的办法，然而单纯灌注化疗药物[第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]虽有一定疗效，但毒副作用较大。近年来，生物免疫制剂联合化疗药物在恶性胸腔积液治疗中的作用已经得到认同，但是如何进行药物搭配尚无较好的统一方案[1]。本研究观察甘露聚糖肽联合奈达铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效及安全性，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾本院自2012年6月～2014年6月治疗恶性胸腔积液患者94例，均为首次入院，均经支气管镜或肺穿活检取得病理学依据，胸部X线示大量胸腔积液（>1000 mL）67例，中量（500～1000 mL）27例，所有患者治疗前血常规、肝肾功能、体温及心电图等检查均属正常，治疗前均未行放、化疗。随机将患者分为观察组48例、对照组46例，两组患者年龄、性别和原发肿瘤等情况没有显著性差异（P>0.05）。见表1。
　　1.2 治疗方法
　　两组患者均在B超定位下行中心静脉导管置管，胸腔积液持续引流，缓慢持续引流1～3 d，将胸水引流干净。治疗组：甘露聚糖肽（成都利尔药业有限公司 ，国药准字H20003633，2 mL：5 mg） 40 mg+奈达铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20050563，10 mg）50 mg/次，用0.9%氯化钠注射液40 mL稀释后灌注。对照组：奈达铂50 mg/次+0.9%氯化钠注射液40 mL稀释后注入胸腔。两组胸腔内均注射地塞米松 20 mg和利多卡因200 mg，以减轻两层胸膜无菌性粘连刺激引起的疼痛。胸腔内药物注射后4 h内，每 30 分钟变换一次体位，以便药物在胸腔内均匀分布，24 h后打开引流管。3 d后重复上述治疗。治疗期间予以对症支持治疗。
　　1.3疗效标准
　　治疗结束后5周进行疗效评价，全部复查胸部CT平扫。按照WHO的判定标准[2]：a.完全缓解（CR）：治疗后，胸腔积液完全消失，临床症状亦消失，持续时间达 4 周以上；b.部分缓解（PR）：胸腔积液明显减少，达1/2以上，临床症状亦明显改善，持续时间达4周以上；c.无效（PD）：患者治疗后，胸腔积液减少不明显，减少程度<1/2，甚至胸腔积液反而较治疗前增加。 其中，治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/观察总例数×100%。②不良反应： 包括胃肠道反应、骨髓抑制、胸痛、发热。
　　1.4统计学方法
　　应用SPSS 19.0 统计学软件处理数据，计量资料进行t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。 [第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]
　　2 结果
　　2.1 治疗效果比较
　　两组患者胸水均有不同程度缓解，观察组总有效率85.4%，明显高于69.6%（P<0.05）。见表 2。
　　表2 两组治疗效果比较
　　2.2两组毒副反应比较
　　患者在胸腔内灌注药物之后，两组均有部分患者出现恶心呕吐、骨髓抑制、一过性发热、胸痛等毒副反应，多数较轻，经对症处理后全部好转。对消化道反应、发热、骨髓抑制及胸痛四个方面的发生率进行比较，观察组在消化道反应、骨髓抑制及胸痛发生率上明显低于对照组（P<0.05）。 见表3。
　　3 讨论
　　恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，其产生的机制复杂多样，最常见的致病因素是壁层和脏层胸膜肿瘤转移[3]。临床所见的大量胸腔积液大约 40%由恶性肿瘤引起，病因中占前3位的分别为肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。患者全身情况可能急剧恶化，如不及时治疗可造成患者呼吸循环功能障碍、低蛋白血症、贫血等，生存期平均仅有3～12个月。肿瘤类型在男性和女性之间也有一定差异，男性常见为： 肺癌、淋巴瘤、胃肠道肿瘤；女性常见为乳腺癌、女性生殖道肿瘤、肺癌、淋巴瘤[4]。胸腔积液的治疗较为困难，预后较差，因此迅速、有效地治疗恶性胸腔积液是整个肿瘤多学科治疗的重要环节之一[5]。
　　由于胸膜的屏蔽作用，单纯全身化疗控制胸腔积液效果差[6]。目前临床常用的局部治疗方法有胸腔穿刺术、化学性或胸腔镜下胸膜固定术、长期留置引流管、胸腔-腹腔分流术、胸膜切除术等。对于预计生存期在3个月以上的患者，目前较可靠、创伤小的方法是，将中心静脉导管留置在胸腔内，尽量将胸腔积液彻底引流后，从导管注射化疗药物到胸膜腔，使药物直接与胸膜接触，抑制或杀灭肿瘤细胞，并刺激胸膜纤维蛋白渗出及脏、壁层胸膜粘连，从而减少胸腔积液渗出。胸腔积液引流后灌注生物制剂以造成胸膜的粘连，可明显改善患者生活质量。通常局部灌注的化疗药物首选是铂类，奈达铂作为第二代铂类化疗药，其作用机理与顺铂相同，主要是与DNA结合，抑制DNA复制，但其水溶性是顺铂的10倍，更关键的是，奈达铂的毒副作用较顺铂小，尤其消化道反应和肾脏毒性比顺铂明显减轻，患者重要脏器一般不会被药物击垮，可以长期坚持治疗，因此，奈达铂自上世纪90年代上市以来，已经广泛应用于肿瘤化疗中[7]。而且，对顺铂已耐药的患者，改用奈达铂仍有相当比例的患者治疗有效[8]。本组病例全部使用奈达铂作为局部化疗药物，对照组有效率可以达69.6%，但是由于毒性问题，在杀死肿瘤细胞的同时也损伤了宿主的脏器功能。奈达铂的胃肠道反应及骨髓抑制作用都比较突出，对照组中分别为56.5%、43.5%。如何在确保疗效的同时减轻毒副作用，尤其保护机体的骨髓造血功能，是需要解决的重要问题。
　　甘露聚糖肽（mannatide）是我国首创的生物反应修饰物，它是从正常人咽喉部分离的甲型溶血性链球菌33#株的深层培养液中经乙醇提取得到的一种α-甘露聚糖肽，为免疫增强药[9，10]，不仅能促进脐血单个核细胞增殖和成熟，而且刺激骨髓造血干细胞增殖，提升外周血白细胞数量，诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质，改善和增加机体免疫力；同时能大大提高其抗瘤效果，其作用于机体后，激活吞噬细胞、自然杀伤细胞、T及B细胞亚群活性，具有诱导干扰素和白介素2等作用[11]。它可以直接攻击肿瘤细胞，抑制DNA-聚合酶α活性，激活DNA甲基化酶活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和诱导肿瘤细胞的凋亡；它还兼有局部无菌性炎症反应作用，增加胸膜的 炎症反应，使胸膜粘连、胸膜腔闭塞，从而达到控制胸水的目的[12]，因此临床上常用来减轻放、化疗对造血系统的抑制和胃肠道反应，提高免疫力。本研究在观察组中搭配甘露聚糖肽40 [第一文网ww w .提供论文写作的服务，欢迎光临]mg后，与对照组比较，不仅有效率明显提高，同时骨髓抑制等毒副作用也明显降低（P<0.05）。常规静脉输入甘露聚糖肽为20 mg/d，但胸腔内灌注却不同，因药物扩散后局部浓度的下降，而使其药效发生弱化，因此必须适当增加剂量。据相关报道，甘露聚糖肽单次灌注量在20～60 mg之间，不会发生明显毒副作用，且适量增加药物浓度可以显著提高疗效[13]。另有研究报道，甘露聚糖肽单独治疗血性胸腔积液较非血性胸腔积液的疗效稍差，治疗时只有联合化疗药物，才可能提高疗效[14]。上述观点目前仍需大宗病例研究。
　　综上所述，抗肿瘤药物奈达铂联合生物免疫制剂甘露聚糖肽，可提高恶性胸腔积液疗效，减轻骨髓抑制等不良反应，其效果优于单纯奈达铂灌注，值得临床推广应用。
　　[参考文献]
　　[1] 杨帆，卢斌，胡春燕. 胸腔内注射重组人5型腺病毒治疗晚期肺癌恶性胸腔积液的疗效观察[J]. 实用医学杂志，2013，29（17）：2885-2886.