紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶治疗晚期胃癌35例临床

【摘要】 目的 研究紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶方案（pcf）治疗晚期胃癌的疗效及安全性。方法 回顾性分析2002年11月～2006年11月北京协和医院肿瘤内科收治的使用pcf方案化疗的所有晚期胃癌患者，共35例。化疗方案：紫杉醇(ptx)150mg/m2 ，静滴3h，第1天给药；顺铂(ddp)12mg/m2，静脉滴注，第1～5天；氟尿嘧啶(5fu)3000mg/m2，持续静脉输注120h；每21天为1周期。分别化疗2～6周期后按recist标准评价疗效，按ncictc标准评价毒副反应。结果 15例局部晚期胃癌患者，术后pcf辅助化疗，中位无进展生存时间(pfs)11.0月，中位总生存时间（os）18.6月。20例远处转移胃癌患者，15例可评估，完全缓解0例（0），部分缓解3例（20％），疾病稳定9例（60％），疾病进展3例（20％）。中位疾病进展时间(ttp)为7.0月，中位总生存时间（os）9.0月。3/4度不良反应主要是恶心(18.1％)，中性粒细胞减少(9.4％)和乏力(7.9％)。9.5％的患者出现中性粒细胞减少性发热。结论 pcf方案的不良反应可以耐受，疗效值得进一步研究。

【关键词】 晚期胃癌 紫杉醇 顺铂 氟尿嘧啶

胃癌是消化道常见肿瘤，特别在中国，已经是继肺癌和肝癌之后的第三大常见肿瘤，每年新发胃癌患者40万人。虽然全世界胃癌的总体发病率逐年下降，但其死亡率一直高居所有肿瘤的第二位,在中国每年胃癌死亡人数高达30万人。胃癌起病隐匿，早期常无明显症状，就诊时约50％患者已属中晚期。胃癌总体5年生存率大约为15%～20％，但ⅲb或ⅳ期患者不足10％[1]。晚期胃癌的主要治疗手段是化疗，传统方案以氟尿嘧啶、顺铂或阿霉素为主，但有效率低,仅为20%～30％，中位生存时间短，为5～6个月[2]。探索新的有效方案成为晚期胃癌治疗的关键。我们对北京协和医院肿瘤内科近4年使用紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂方案治疗中晚期胃癌的患者的临床资料进行了回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2002年11月～2006年11月北京协和医院肿瘤内科收治的采用紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂方案治疗的所有局部晚期或转移的胃癌患者。共35例，其中男24例，女11例，男女之比为2.2∶1。年龄27～70岁，平均年龄53.9岁，中位年龄55岁。ecog评分：0分17例（49％），1分14例（40％），2分4例（11％）。

1.2 病例特点

肿瘤部位：食管胃接合部13例，胃体13例，胃窦8例，皮革胃1例。病理类型：鳞癌1例，腺癌34例；腺癌中5例为粘液腺癌，8例为印戒细胞癌。分化程度：高分化1例（2.8％），中分化2例（5.7％），低分化29例（82.8%），3例分化程度不详。肿瘤分期：15例为局部晚期（ⅲ或ⅳ期，m0），20例为远处转移胃癌患者(ⅳ期，m1)。

1.3 pcf方案

紫杉醇( ptx)150mg/m2，静滴3h，第1天给药；顺铂(ddp)12mg/m2，静脉滴注，第1～5天；氟尿嘧啶(5fu)3000mg/m2，持续静脉输注120h；每3周重复。

1.4 研究方法

采用回顾性分析。主要研究终点是有效率、不良反应。次要研究终点是无进展生存时间、疾病进展时间、总生存时间。疗效判断采用recist标准，不良反应采用ncictc v3.0标准。无进展生存时间、疾病进展时间、总生存时间均定义为pcf方案化疗开始的第一天至出现复发转移、疾病进展或死亡的时间间隔。

1.5 统计学方法

采用spss 15.0统计软件。

2 结果

2.1 治疗情况

2.1.1 疗程 35例患者共进行127周期pcf方案化疗，1～8周期，平均3.6周期，中位3周期。

2.1.2 剂量强度127周期化疗，平均剂量强度紫杉醇90％(95%ci 87%～92%)，顺铂108％(95%ci105%～110%)，氟尿嘧啶86％(95%ci 83%～90%)。化疗间期：63％为间隔3～4周，30％为间隔4～5周，7％为间隔5周以上。

2.2 疗效

2.2.1 辅助治疗 35例中15例为局部晚期（ⅲ或ⅳ期）胃癌患者，术后行pcf方案辅助化疗。ⅲa期10例，ⅲb期2例，ⅳ期3例。随诊5～33月，中位随诊13.5月。7例（47％）已出现疾病进展，6例（40％）已死亡。中位无进展生存时间(pfs)11.0月，中位总生存时间（os）18.6月。1年生存率83.6%，2年生存率39.0％。生存曲线见图1。

2.2.2 解救治疗 20例为远处转移胃癌患者,其中18例为一线治疗，2例为二线治疗，3周期后评估，15例可评估。完全缓解(cr)0例，部分缓解(pr)3例（20％），疾病稳定(sd)9例（60％），疾病进展(pd)3例（20％）。随诊2.8～34.4月，中位随诊8.0月。14例（70％）已死亡。中位疾病进展时间(ttp)为7.0个月，中位总生存时间（os）9.0个月。生存曲线见图2。

2.3 安全性

2.3.1 35例中6例（8.6％）因不能耐受不良反应而中止化疗。

2.3.2 不良反应 无化疗相关死亡病例。共127周期化疗，主要不良反应是血液学毒性，其中中性粒细胞减少发生率为49.6%，贫血为48％；非血液学毒性中胃肠道反应最常见，恶心的发生率为59％，呕吐为31.5％，其次为乏力21.3％，腹泻16.5％，周围神经感觉障碍15.7%，另外出现了较高比例的肝酶升高（14.2％）。3/4度不良反应，主要是恶心（18.1％），中性粒细胞减少（9.4％）和乏力（7.9％）。9.5％的患者出现中性粒细胞减少性发热。具体不良反应见表1。表1 不良反应

3 讨论

全身化疗是晚期胃癌的重要治疗手段。一些随机研究显示，对于晚期胃癌，联合化疗与最佳支持治疗相比能延长生存时间3～9月，并提高患者的生活质量[3] 。但由于大规模临床研究相对较少，目前尚缺乏公认的标准化疗方案。

在20世纪90年代，表阿霉素、顺铂联合氟尿嘧啶的ecf方案一直作为欧洲治疗胃癌的标准方案。与famtx相比[4]，ecf方案有效率高（45％∶21％），中位无进展生存时间延长（7.4月∶3.4月），中位总生存时间延长（8.9月∶5.7月）。

随着紫杉类药物的出现，紫杉类药物联合顺铂、氟尿嘧啶成为胃癌治疗新的研究热点。紫杉醇为细胞周期特异性药物,通过聚合微管发挥抗有丝分裂作用，具有很高的抗胃癌细胞活性，并能上调tp酶，增强5fu的作用；顺铂（ddp）为广谱抗肿瘤药，破坏dna的结构与功能，除自身抗肿瘤作用外，还对5fu起生化调节作用；5fu主要因其代谢产物磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶脱氧核苷酸结合成三重复合体,阻碍肿瘤细胞dna合成。因此药理学上，三药联合具有增效协同作用。

但合理的剂量及用法，不同的研究者进行了不同的尝试。考虑胃癌患者化疗耐受性相对较差，且本方案为三药联合，因此紫杉醇适当减量，予150mg/m2 第1天；因近年来发现高低剂量ddp与5fu联合治疗晚期胃癌，其疗效并无显著性差异[5]，因此,我们采用低剂量顺铂以保证疗效的前提下降低不良反应；在肠癌中已经证实持续的5fu输注疗效优于静脉推注，因此,我们在胃癌的治疗中也加以借鉴。

本文20例转移性胃癌，接受pcf方案化疗。3周期后无cr病例，pr20％，sd60％，pd20％；中位ttp为7.0月，中位os为9.0月。该结果低于文献报道的有效率。回顾文献，kim等人的研究[6]，入组41例晚期胃癌，pcf解救化疗，cr10％，pr41％；中位ttp17周，中位os26周。kollmannsberger等人的研究[7]，入组45例局部晚期或转移性胃癌，接受pcf方案化疗，cr11％，pr40％，sd20%，pd29%；中位ttp9月，中位os14月。honecker等人的研究[8]，入组29例初治晚期胃癌，pcf方案，cr14%，pr34%，sd24%，pd24%；ttp8月，os11月。目前文献关于pcf方案的研究报告，研究例数均较少，缺乏大规模的随机对照研究；因此,不能真正反映pcf方案的疗效。而且，3篇文献虽然有效率均在50％左右，但ttp、os相差甚多，ttp3.9～9月，os 6～14月。分析本研究结果与文献资料的差异，考虑（1）入组条件：本文20例均为m1的ⅳ期患者，文献入组患者包括无法手术切除的局部晚期m0患者。（2）化疗药物的剂量、用法不同。（3）研究例数均较少，易产生偏差。本研究虽然有效率略低，但临床获益率同文献相一致，均高达80％。因此,pcf方案的真正有效率及是否优于其他方案尚需验证。

对于局部晚期胃癌术后的辅助治疗，有3项meta分析证实了辅助治疗与单纯手术相比的优势，其中一项meta分析[9]，包括13项随机试验，对比西方国家辅助化疗和单纯手术，辅助化疗带来生存益处（死亡or0.80）。亚组分析显示，淋巴结阳性患者至少占到2/3的试验，辅助化疗获益更多。因此辅助化疗已成为ⅱ～ⅲ期患者的常规。但辅助化疗的方案亦缺乏标准。我们回顾性分析了15例局部晚期（ⅲ期或ⅳm0）胃癌患者术后接受pcf方案辅助化疗的疗效，中位无进展生存时间(pfs)11.0月，中位总生存时间（os）18.6月，1年生存率83.6%，2年生存率39.0％。在2000年发表的美国胃癌术后生存率统计的回顾性文章中[1]，ⅲa期患者共7481例，1年生存率65％，2年生存率39％。因此与既往的术后辅助治疗方案相比，pcf方案1年生存率有所提高，但2年生存率相似。文献关于含紫杉醇的辅助化疗方案，资料较少。目前日本正在开展一项晚期胃癌术后紫杉醇序贯s1的辅助化疗的临床试验，结果尚未报道[10]。

本方案主要3/4度不良反应是恶心(18.1％)，中性粒细胞减少(9.4％)和乏力(7.9％)；9.5％的患者出现中性粒细胞减少性发热，但抗感染治疗后很快缓解。与ecf方案相比，pcf方案毒性相对较低，ecf方案[4]中3/4度中性粒细胞减少发生率更高36％，恶心/呕吐相似，感染的发生率更高达40％，其中3/4度占8％；但乏力未见报道。

总之，我们设计的经过改良的pcf方案的不良反应可以接受，无治疗相关死亡。在使用该方案时，要密切监测血细胞计数的变化，注意粒细胞集落刺激因子的预防使用；并加强止吐及支持治疗。对于pcf方案的疗效，尚需大规模临床试验的进一步验证。

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