阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展

阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展

【关键词】 阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；神经纤维缠结；胆碱能学说；β淀粉样蛋白学说

【摘要】 阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“β淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原性aβ合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。本文就阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展作一综述。

【关键词】 阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；神经纤维缠结；胆碱能学说；β淀粉样蛋白学说

阿尔茨海默病(alzheimer's disease，ad）又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病2～3年后症状明显，病程5～10年。

1 临床表现特征

(1)认知功能障碍：记忆力障碍为ad的最早表现，尤其以早期、近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡[2]。

2 病理改变

ad的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（neurofibrous tackles，nft），脑内有大量的β淀粉样蛋白(βamyloid peptide，aβ)的沉积形成老年斑（senior patch，sp）[3]。

3 发病机制

3.1 淀粉样肽假说 目前普遍认同的ad主要发病机制：具有神经毒性的aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成nft，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。

aβ沉积所形成的sp是ad的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，app)为aβ的前体蛋白，app的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与app水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。app有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生aβ40和aβ42。其中aβ40是主要形式，而aβ42则是致病形式，能沉淀形成sp[4]。

3.2 微管相关蛋白异常学说 ad的另一病理学特征是nft。tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。ad患者的tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的tau自身则形成双螺旋纤维丝，成为nft主要成分之一。

3.3 基因突变学说 ad的相关突变基因有21号染色体上的app基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白e基因。（1）app基因，该基因突变会导致app异常水解而生成毒性aβ。（2）早老素基因（presenilin，ps），早老素ps1和ps2的突变参与了ad的sp和nft的形成。ps的病理作用是促进aβ沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(gsk3β)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有ps1基因缺陷的个体均患ad，早发型家族性ad中有70%～80%是由ps1引起的[5]。（3）载脂蛋白e基因，等位基因ε4增加或ε2减少，会导致载脂蛋白e的异常表达。载脂蛋白e(apolipoprotien e，apoe)可促进aβ形成，减少aβ清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少[6]。

3.4 神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。

4 新药研发方向与临床药物应用

ad病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说”及20世纪80年代细胞分子生物学水平的“β淀粉样蛋白学说”[7]。对于ad的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关症状，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。

4.1 针对“胆碱能学说”的药物——改善胆碱能神经功能的药物 ad患者胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状，作为ad特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。目前ad治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂（ache i）[7]。美国食品药品管理局（fda）批准上市治疗ad的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善ad早期认知功能。但也有研究指出ache i的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析[8]。

4.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（ache i）

4.1.1.1 他克林(tacrine，商品名cognex) 美国食品与药物管理局（fda）批准使用的第一个治疗ad的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性ache i，能提高ach释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制sp形成，从而改善认知功能，用于轻中度ad[9]。

4.1.1.2 多奈哌齐/多那喜(donepzil，商品名aricep) 美国fda批准的第2个ache i，目前在全世界应用最广泛。特异性可逆抑制脑内ache，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、安全性高、使用剂量小、服用方便，不良反应少，没有任何肝脏毒性，不需监测肝功能，是他克林的安全替代药。

4.1.1.3 其他胆碱酯酶抑制剂 已通过美国fda批准的有加兰他敏(galanthamine)，石杉碱甲(huperzinea，哈伯因，双益平)，利伐斯的明[10]，unonepeoil等。其中unonepeoil有中枢神经系统选择性，无肝细胞毒性，不需要监测肝功能[11]。此外还有卡巴拉汀(ena713 exelon，艾斯能)和长效的美曲丰/美曲磷酯(meitrifonate，敌百虫)。

4.1.2 改善胆碱能神经功能的其他药物 （1）乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。（2）毒蕈碱m1受体激动药：占诺美林[12]，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱m1受体激动药之一。盐酸小蘖碱（berberine）[13]处于实验阶段。（3）m受体生成药：知母的有效成分sarsasapogenin，可加快m受体的生成速度，故不会产生激动剂或阻滞剂的不良反应，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段[14]。

4.1.3 非胆碱能特异性的神经改善药物 目前较受关注的神经生长因子（ngf）和脑源性神经营养因子（bdnf）能刺激神经细胞产生和释放ach。临床试验显示[15]，早期ad患者应用ngf类似物，能减轻和逆转认知障碍。但ngf不易通过血脑屏障，口服和注射无效。

4.2 针对“β淀粉样蛋白学说”的药物——干扰aβ形成和沉积的药物 在ad的细胞和动物模型中，aβ是基本病变老年斑的主要成分，干扰aβ合成和沉积的药物是很有潜力的[16]。虽然目前公认抑制aβ产生和增加aβ清除或抑制aβ聚集可预防ad，但有关aβ产生、聚集和沉积的机制仍未完全明了[11]，且由于缺乏合适的动物模型，给研究工作的进展造成一定的阻碍，因此这类药物的研究仍多滞留于动物实验或者临床试验阶段。目前投入使用的有aβ196和鬼臼毒衍生物[17]。

4.2.1 减少aβ生成app为aβ的前体蛋白，可采用基因疗法封闭app基因，使app含量减少，从而aβ的生成随之减少。合适的溶酶体抑制剂可防止app水解生成aβ。选择性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止aβ的生成，晚期糖基化终产物(age)抑制剂可阻止aβ成熟。

4.2.2 抑制aβ沉积 β环糊精(βcyclodextrin)、利福霉素(rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过aβ中央疏水区合成的短肽等抑制aβ的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断aβ聚集[18]。

4.3 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物——抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 自由基生成过多是引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。

4.3.1 直接抗氧化剂 通过化学方法阻碍自由基形成。处于临床试验阶段的有维生素e（生育酚）可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受[19]，还有司来吉兰(selegiline)、艾地苯醌(idebenone，)等已显示一定的临床效果。

4.3.2 间接抗氧化剂 可防止自由基生成，包括（1）钙拮抗剂：尼莫地平(nimodipine)为目前临床用得最多的治疗ad的钙离子拮抗剂，属双氢吡啶类第2代拮抗剂。能对抗脑血管收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡[9]。哌嗪类钙拮抗剂有盐酸氟桂嗪（西比灵）[10]。此外，实验表明维拉帕米可以改善ad动物模型的行为障碍[20]；（2）单胺氧化酶抑制剂：临床药理研究表明丙炔苯丙胺(deprenyl)能明显延缓病人病情进展[21]；（3）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚胺（memantine）是nmda（n甲基d天门冬氨酸）受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度ad治疗药物，已在美国上市[9]，且与ache i有协同作用。（4）离子螯合剂、环氧化酶抑制剂等。

4.3.3 自由基清除剂 通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害。包括维生素c、肉毒碱、谷胱甘肽、辅酶q10等[11]。（1）维生素c，具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。有研究发现长期服用维生素c结合维生素e能降低老年痴呆的患病率，因而可用于老年痴呆的一级预防[22]。（2）褪黑激素(melatonin)，由松果体分泌的强有力的内源性自由基清除剂，动物实验证实其能明显减轻由aβ所诱导的脑内神经元丢失及凋亡，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。（3）银杏叶提取物egb761，已在德国被批准用于ad的治疗。

4.4 改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物 研究表明，ad患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等的代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药和脑代谢激活药对ad患者的症状可有明显改善。（1）吡拉西坦（脑复康）、奥拉西坦、芮拉西坦（三乐喜）能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能。用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。（2）二氢麦角碱（喜得镇）[23]，具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化症状。（3）都可喜（阿米三嗪/萝巴新），含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能提高脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。（4）胞二磷胆碱[23]，为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改善意识状态、调节血管运动张力和催醒作用。

4.5 其他ad治疗药物 （1）激素替代疗法：雌激素是强有力的ach神经系统保护因子。男性睾丸素可以治疗多种神经退化性疾病[7]。ii期临床研究发现促肾上腺皮质激素释放因子(crf)t588可保护神经细胞。孕烯醇酮，去氢表雄酮等神经甾体可提高实验鼠的认知、学习及记忆功能。目前已有报道将去氢表雄酮的硫酸酯试用于ad临床治疗[7]。（2）非甾体抗炎药(nsaids)：回顾性和前瞻性研究均提示长期服用nsaids的人群的ad罹患率较低，但短期服用是否有效尚不明确[24]。（3）降胆固醇药物：细胞模型提示胆固醇的消耗直接影响app代谢并抑制aβ分泌。（4）中国传统医学：灯盏花素片、抗脑衰胶囊、脉络宁、脑力康等。

4.6 免疫预防及治疗 用人工合成的aβ142疫苗接种ad转基因（pdapp）鼠显示，小鼠出现aβ的聚集减少，神经损害及神经胶质增生随之减少[25]。在青年鼠淀粉样斑块产生前接种可基本上阻断斑块的生成，在老年鼠已产生斑块后接种则可明显延迟已有病变的发展，并促使其消失。aβ免疫接种可产生抗aβ抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除aβ[25]。该疗法已通过动物实验，但由于ⅱ期临床试验中出现严重不良反应[26]，目前临床工作处于暂停状态。

综上所述，ache i为目前治疗ad的首选，钙离子拮抗剂和抗氧化药物及中草药也得到认可。非甾体抗炎药只用作辅助治疗，由于目前对aβ的产生、聚集、沉积机制还不甚明了，防止aβ合成和沉积及基因治疗、激素替代法、免疫治疗仍需进一步深入研究。防治ad应对症治疗结合支持治疗，且选用药物时应注意剂量及毒副作用。并通过饮食和精神调节，脑功能锻炼等综合方式，才能达到较好的效果。

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