依帕司他对早期糖尿病肾病肾小管功能的影响初探

雷龙涛　杨帅平　陈景斌　周建华　赵艳利

郑州大学附属郑州市中心医院，河南郑州　450000

[摘要]目的 探讨依帕司他对早期糖尿病肾病肾小管功能的作用。方法 选取该院于2013年3月—2014年3月收治的糖尿病肾病Ⅲ期患者86例，随机分成两组：治疗组（43例）和对照组（43例），治疗组在严格控制血糖的基础上加用依帕司他治疗，对照组在严格血糖基础上加用安慰剂治疗。分别治疗6个月后，测定尿α1-微球蛋白（α1-MG）、β2-球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）。结果 应用依帕司他治疗组肾小管相关指标较对照组均有更明显的好转。结论 依帕司他对早期糖尿病肾病肾小管功能损伤有一定的治疗作用。

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关键词 ]依帕司他；糖尿病肾病；肾小管

[中图分类号]R51 [文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2015）04（b）-0076-02

[作者简介]雷龙涛（1980-），男，河南郑州人，硕士，主治医师，研究方向:糖尿病及并发症的诊治。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）一个重要发病机制是：醛糖还原酶活性的升高和多元醇通路的激活。研究表明[1]，依帕司他是一种可逆性醛糖还原酶抑制剂，可减轻DN中肾小球毛细胞血管基底膜增厚并减少蛋白尿，同时减轻氧化应激。而诸多文献报导[2-3]显示，DN不仅是肾小球的病变，肾小管损害甚至早于肾小球的损害。因此，该研究选取2013年3月—2014年3月该院收治和DN患者为研究对象，对依帕司他对早期糖尿病肾病肾小管功能的影响进行了探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年3月—2014年3月在郑州市中心医院内分泌科住院的DN患者，住院期间，检查两次24？h尿白蛋白（24h-Alb）定量，取平均值，确诊DN，并根据Mogensen分期，选取处于DNⅢ期患者86例，然后随机分为治疗组43例和对照组43例。入组患者根据病史、尿白蛋白及眼底检查排除由其他原因导致的肾病。

1.2 方法

对照组按照DN的常规治疗：依照糖尿病诊疗指南，低盐低蛋白（0.6～0.8 g/（kg·d）根据病程而不同）糖尿病饮食，进行适当的运动锻炼，严格控制血糖、血脂、尿酸、血压。血糖、血脂、尿酸均控制至达标水平，降压方案包括ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素2受体拮抗剂）在内，将血压控制在130/80 mmHg之内。治疗组给予依帕司他片50mg，3次/d，而对照组给予了淀粉片口服作对照，治疗过程6个月。

1.3 观察指标

治疗前及治疗6个月后分别测定：代谢相关指标:空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（PPG）、糖化血红蛋白（HbAlc），血脂、尿酸；肾小管相关指标：尿α1-MG、β2-MG、RBP。肾脏相关指标均隔日检查两次取均值。

1.4 统计方法

采用软件 spss21.0对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，两组间比较采用t检验。设 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 代谢相关指标

在治疗前后，对照组和治疗组血糖、血脂、尿酸、血压比较，经统计学分析均无明显统计学差异。

2.2肾小管近曲小管功能相关指标

见表1。

3 讨论

该研究结果显示：经过6个月的治疗，无论治疗组还是对照组，尿α1-MG、β2-MG、RBP均较治疗前减少，但在治疗组有统计学差异，而在对照组无明显统计学差异。说明经过6个月的治疗，依帕司他对糖尿病肾小管重吸收α1-MG、β2-MG、RBP方面有一定的作用，而α1-MG、β2-MG、RBP，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶是目前于反映肾小管功能的主要指标，因此可以说明依帕司他对肾小管功能有一定的作用。这与魏岱林[4]观察依帕司他对糖尿病肾病尿β2-MG及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的变化结果是一致的。究其具体机制，葡萄糖在醛糖还原酶作用下转变为山梨醇，而后者又在山梨醇脱氢酶作用下，转变为果糖。山梨醇不能自由通过细胞膜，而果糖在胞内不易进一步代谢。糖尿病患者血糖过高时，过多的山梨醇和果糖在细胞内积聚引起细胞内高渗，导致细胞肿胀破坏，并可引起胞内肌醇池耗竭，磷脂酰肌醇合成受限，进而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降[5]。糖尿病肾病患者多元醇通路亢进，可使肾小球基底膜增厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率下降速度增快。依帕司他是醛糖还原酶抑制剂，能可逆性抑制醛糖还原酶的活性，从而使葡萄糖转化为山梨醇的多元醇的通路受阻，减少此通路代谢产物，主要是山梨醇和果糖的堆积。在糖尿病大鼠动物实验中发现依帕司他不仅可以延缓高血压和蛋白尿的发生，而且能防止肾小球基底膜的肥厚、系膜增生和基底膜负电荷的丢失[6]。诸多研究[7]表明，在肾脏疾病发生、发展中，肾小管间质病变起着比肾小球病变更为重要的作用，并决定着肾脏疾病的预后和转归。从文献报道，主要与几个方面有关：依帕司他可通过减少尿蛋白从肾小球滤过，从而减少尿蛋白排出过多对肾小管的损伤；其次，通过调节凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达，减少肾小管细胞的凋亡[8]；另外尚有文献报道[9]，依帕司他可减少高血糖诱导的肾小管上皮细胞转分化。

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参考文献]

[1] 万青松，欧继红，谢红萍，等.依帕司他对早期圆型糖尿病肾病的保护作用[J]．广东药学院学报，2009，25（1）：94-96.

[2] 刘 红，邢淑清，赵红娟，等.尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、尿微量白蛋白、尿β2-微蛋白、尿微量球蛋白检测对糖尿病肾病的早期诊断及临床意义[J]．中国临床实用医学， 2010，4（4）：93-94.

[3] Vallon V（1）， Thomson SC. Renal function in diabetic disease models: the tubular system in thepathophysiology of the diabetic kidney[J].Annu Rev Physiol，2012，74:351-375.

[4] 魏岱林，许娟.依帕司他对早期糖尿病肾病患者尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶与β2微球蛋白水平的影响[J].中国医药，2011（6）7:800-801.

[5] 卢明成，李慧中，辛喜勤.神经节苷脂及高压氧续贯治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床应用研究[J].中国初级卫生保健，2011，25（7）: 73-74.

[6] 陈玉强，汪年松.血管内皮生长因子及其受体与糖尿病肾病[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，16（5）:465-467.

[7] Cravedi P（1），Remuzzi G.Pathophysiology of proteinuria and its value as an outcome measure in chronic kidney disease[J].Br J Clin Pharmacol，2013， 76（4）:516-523.

[8] Cheung A K，Fung M K，Lo A C，et al.Aldose reductase deficiency prevents diabetes-induced blood-retinal barrier breakdown，apoptosis，and glial reactivation in the retina of db/db mice[J].Diabetes，2005，54（11）:3119-3125.

[9] 王珍珊，李玲，李振宇，等.醛糖还原酶抑制剂对高糖诱导的人肾小管上皮细胞转分化的影响[J].中国药理学与毒理学杂志，2011（25）:11-12.

（收稿日期:2015-01-10）

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