慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗

摘    要：

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和心血管疾病均是高发生率的常见疾病，两者密切相关，治疗上相互影响。为了优化COPD患者的治疗，“心肺联合管理”的概念被提出。COPD合并心血管疾病的治疗是个复杂的课题。文章系统性回顾了近年来的国内外相关文献，总结分析了COPD合并心血管疾病药物治疗的科学证据，以期对临床工作有一定的指导意义，对优化COPD合并心血管疾病患者的管理有所贡献。

 

关键词：

慢性阻塞性肺疾病; 心血管疾病; β受体阻滞剂; 支气管扩张剂; 治疗;

 

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球范围内发病率和死亡率最高的疾病之一。全球疾病负担报告显示，2017年约320万人死于COPD，占慢性呼吸系统疾病所致死亡总数的81.7%[1]。随着全球人口的老龄化和风险暴露的增加，未来40年COPD的发病率越来越高，预计在2060年将有540万人死于COPD。心血管疾病（CVD）作为COPD常见的重要合并症，是COPD患者仅次于肺病的第二大常见死因[2]。然而，心血管疾病在COPD患者中的诊断和治疗不足普遍存在[3]。

 

1 COPD和心血管疾病多共存，相互影响

COPD患者CVD的发生率和致死率显著增加，常合并缺血性心脏病、心衰、心律失常、外周血管疾病、高血压等。一项5696例COPD患者研究提示，COPD急性发作之后的数天或数周之内，心梗和脑卒中发生风险显著增加（IRR值分别为2.58,1.97)[4]。COPD患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）每下降10%，心血管疾病的病死率增加28%，非致命的冠脉事件发生率增加20%[5]。在COPD患者中，收缩性或舒张性心衰的患病率为20%～70%，新发心衰是全因死亡率的显著独立预测因子。COPD死亡率的人群归因风险约30%与缺血性心脏病相关，且独立于吸烟[6]。房颤是COPD患者最常见的心律失常问题，其发生率与肺功能直接相关。大样本队列研究显示8.8%的COPD患者合并外周血管疾病。外周血管疾病常与冠心病相关，并影响COPD患者的功能性活动和生活质量。高血压是最常见的COPD合并症，可能影响预后并导致患者住院。

 

COPD对CVD的发病率及死亡率有显著影响。一个14 346例完成经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的单中心研究提示，COPD是CVD全因死亡率、心源性死亡和心梗的独立危险因素[7]。合并COPD的CVD患者，其射血分数更低，PCI提示冠脉受损更严重，在随访结束后的1年里，死亡率更高[8]。

 

慢性支气管炎和肺气肿的基因背景和分子机制影响了COPD和CVD的相互作用。COPD和CVD存在共同的危险因素，如高龄、吸烟、环境污染、不良生活方式等。二者通过多种病理生理机制相互影响，包括肺过度充气、低氧血症、肺动脉高压、系统性炎症、氧化应激、急性加重等。肺过度充气作为COPD的主要病理生理学特征，可以造成心肺系统压力增高、右心室功能不全、左室充盈受损和心输出量的下降[9,10]。低氧血症可以造成肺血管收缩和血管重构，导致右室舒张功能障碍。肺动脉高压多见于重度COPD患者，可以导致右心衰，进而引起左心衰。COPD急性加重导致的炎症和氧化应激加剧，可能增加心血管事件的发生和CVD的风险[11,12]。下呼吸道感染作为COPD的常见诱因，与血栓形成和心血管事件发生有关[13]。另一方面，CVD可通过“肺”相关机制影响COPD，例如心源性肺水肿引起的呼吸困难和活动耐力下降导致患者减少活动，心脏增大导致限制性肺通气功能障碍、肺容积减少、肺换气功能下降。

 

CVD增加了COPD急性加重及住院的风险，延长住院时间，与全因死亡率独立相关[14,15,16]。同时，COPD急性加重和肺功能下降增加CVD发生和死亡风险[13]。COPD合并CVD患者的预后较单独一种疾病更差，生活质量和活动耐力下降，呼吸困难加重、住院率增加[17,18]。因此，COPD和CVD的共同管理对改善预后及提高生存率至关重要。

 

2 COPD患者的药物治疗对心血管疾病影响

目前，治疗COPD和CVD的药物对心血管疾病和COPD的影响尚未完全阐明，COPD的药物治疗可能对CVD有益或引起潜在不良效应，反之亦然。支气管舒张剂在治疗COPD的同时有助于改善CVD，比如通过减少肺过度充气、改善肺氧合及肺血流动力学、降低急性加重次数，改善右心室顺应性、动脉硬化、左心舒张功能及减少心血管事件[19]，但是否能够改善CVD预后尚无足够的数据支持。长效β2受体激动剂（LABA）可以刺激交感神经兴奋，诱发心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合并心衰的患者中[20]。β2受体激动剂尽管主要选择作用于β2受体，但其轻微的β1受体兴奋作用可以产生心血管副反应，如心律失常（房颤、窦性心动过速等）、血流动力学异常等。短效β2受体激动剂（SABA）由于其作用迅速，如无禁忌，临床上仍然是COPD急性加重急救药物的首选。大样本的临床研究提示，在50岁以上的COPD患者中，SABA并没有增加致命及非致命性心梗发生风险[21]。长效抗胆碱能药物（LAMA）同样有诱发心律失常及加重缺血的风险，可能与抑制副交感神经有关。有研究显示LABA和LAMA有导致心血管事件增加的风险，尤其是在治疗早期（30 d内）。因此，对于不稳定冠脉疾病患者，慎用此类药物，但长期使用心血管风险反而下降[22]。SUMMIT研究提示LABA长期使用不影响全因死亡率且不增加心血管事件风险[23]。在长期随访过程中，LAMA同样被证实不增加心血管事件的发生率[24]。目前LABA与LAMA联合用药对心血管系统影响的研究资料虽然有限，但是并没有发现明显的心血管副反应。一项系统文献分析表明，LABA与LAMA联合用药与二者单一给药相比，严重副反应并没有明显差异[25]。因此，长效支气管舒张剂在依从性较好、合并稳定性CVD的患者中长期使用的安全性是可接受的。

 

全身性激素似乎可以加重动脉粥样硬化的形成，但也可以改善闭塞性血管时间和血管内损伤的修复[26]。吸入性激素（ICS）常常与其他支气管舒张剂联合使用，目前研究提示，在合并CVD或者具有其他高危因素的COPD患者中，ICS联用支气管舒张剂是安全的。有研究显示低剂量ICS与COPD患者急性心梗风险降低有关[27]，长期使用（包括单用或联用LABA）不影响全因死亡率及心血管事件发生率[23]，且3种药联合（ICS、LABA、LAMA）较2种药联合（LAMA与LABA或ICS与LABA）未增加心血管风险[28]。

 

罗氟司特是一种磷酸二酯酶-4抑制剂，作为三联药物控制不佳的COPD患者的补充治疗。罗氟司特具有抗炎作用，可以降低急性加重风险，与CVD相关死亡下降有关（无统计学差异）[29]，然而相关的证据有限。茶碱，作为COPD治疗的可选择药物，发挥抗炎反应，可以降低肺血管阻力并改善心室功能[30]，但其治疗窗窄，且有剂量依赖的诱发心律失常的副反应[31]。因此，茶碱在COPD合并CVD患者中应谨慎使用。阿奇霉素等大环内脂类抗生素有预防COPD急性加重的作用，但可能诱发心肌复极异常、尖端扭转性心动过速、室性心律失常和心源性猝死等，在QT间期延长的患者中禁用（包括先天性长QT综合征和药物继发）[32]。

 

3 CVD药物对COPD的影响

治疗CVD的药物对COPD的影响同样复杂多样，一些药物可以改善COPD的预后，而一些药物的应用存在较大争议。欧洲心脏协会推荐心衰患者使用β受体阻滞剂，而不考虑是否合并COPD，但在稳定性冠心病合并COPD的患者中应谨慎使用。临床工作中，β受体阻滞剂因其引起气道痉挛的效应而使用受限，因此造成了COPD合并CVD患者无法获得最优化治疗。越来越多的证据证实β受体阻滞剂的安全性，尤其是选择性β受体阻滞剂。β1受体阻滞剂对β1受体的亲和力超过β2受体20倍以上，因此其诱发气道痉挛的效应微乎其微。研究显示单剂量或长期使用β1受体阻滞剂对FEV1、β2受体激动剂作用、呼吸道症状等均无显著影响[33]。因急性加重住院的COPD患者长期使用β受体阻滞剂不增加住院死亡率、30 d再住院率或机械通气的风险[34]。事实上，β1受体阻滞剂甚至可以增强β2受体对激动剂的敏感性，而提高β2受体激动剂对支气管的舒张作用。有研究显示β受体阻滞剂可以降低COPD死亡率和急性加重风险[35]。

 

α受体阻滞剂在COPD患者中的研究有限，使用α与β受体阻滞剂联合制剂的患者较单用β受体阻滞剂的FEV1更差[36]。肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）参与了COPD的发病，RAAS抑制剂（ACEI或ARB）具有改善肺功能、肺血流动力学，抑制TGF-β信号通路从而减少肺泡腔的扩大，延缓肺气肿的进展等作用[37]。然而，ACEI的常见副反应咳嗽及可能加重气流受限等问题，导致COPD患者应慎用ACEI，相比之下，对于需要使用RAAS抑制剂的患者，ARB可能是一个更好的选择[38]。他汀类药物是CVD的一级预防治疗，具有抗炎作用，因此可以使COPD患者获益[39]。研究显示他汀类药物可以改善COPD患者的呼吸困难评分，延缓肺功能恶化[39]、减少急性加重次数、降低急性加重后的住院率和死亡率[40,41]。然而，长期使用他汀类药物对COPD急性加重或死亡率的影响尚无定论[16,42]，且他汀类药物有加重肌病和升高肝酶的风险，需谨慎使用。COPD患者血液为高凝状态，且存在血管内皮损伤等因素，为肺栓塞的高危人群。抗凝药物作为CVD的常规治疗手段，有助于降低COPD患者血栓性疾病相关的发病率和死亡率。血小板增多常见COPD急性加重期患者，抗血小板药物有助于降低COPD患者死亡率[43]。

 

遗憾的是，药物的随机对照研究通常制定严格的纳入标准而排除合并CVD的COPD患者，而观察性研究又因医生的处方偏好等混杂因素而导致证据质量较差。针对COPD合并CVD的药物治疗，重要的国际专家共识和推荐意见有限。根据慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD），总的指导意见是按照相应的指南治疗COPD和CVD，不因存在合并症而改变治疗策略。COPD合并CVD患者推荐使用选择性β1受体阻滞剂代替非选择性β受体阻滞剂，初始使用时需密切监测呼吸困难、咳嗽、活动耐力下降等可能出现的症状。对于心衰的患者，可以考虑联合α受体阻滞剂。在缓解COPD急性症状时，推荐按需使用SABA，或根据患者需要，SABA联合SAMA；对于长期使用LAMA的患者，SABA缓解症状更有效。在稳定期的管理中，长效支气管舒张剂的使用遵照GOLD指南。对于合并房颤等心律失常的患者，SABA及茶碱的使用应更谨慎。

 

4 小结

COPD合并CVD的联合管理是一个亟待解决的重要课题。临床医师应基于现有证据，权衡利弊，趋利避害，制定个体化治疗方案，使患者获益最大化。目前，COPD合并CVD的药物治疗的高质量证据有限，未来期待更多的随机对照研究纳入COPD合并CVD的患者，针对性的评估药物的有效性和安全性，进一步评价其在真实世界的外部有效性。

参考文献

[1]Li X,Cao X,Guo M,et al.Trends and risk factors of mortality and disability adjusted life years for chronic respiratory diseases from1990 to 2017:systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].BMJ,2020,368:m234.

 

[2]Calverley PM,Anderson JA,Celli B,et al.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2007,356:775-789.

 

[3]Morgan AD,Zakeri R,Quint JK.Defining the relationship between COPD and CVD:what are the implications for clinical practice?[J]Ther Adv Respir Dis,2018,12:1753465817750524.

 

[4]Rothnie KJ,Connell O,Mullerova H,et al.Myocardial infarction and ischemic stroke after exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Ann Am Thorac Soc,2018,15:935-946.

 

[5]Sin DD,Man SF.Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality[J].Proc Am Thorac Soc,2005,2:8-11.

 

[6]Hole DJ,Watt GC,Davey-Smith G,et al.Impaired lung function and mortality risk in men and women:findings from the Renfrew and Paisley prospective population study[J].BMJ,1996,313:711-715.

 

[7]Konecny T,Somers K,Orban M,et al.Interactions between COPDand outcomes after percutaneous coronary intervention[J].Chest,2010,138:621-627.

 

[8]Enriquez JR,Parikh SV,Selzer F,et al.Increased adverse events after percutaneous coronary intervention in patients with COPD:insights from the National Heart,Lung,and Blood Institute dynamic registry[J].Chest,2011,140:604-610.

 

[9]Smith BM,Kawut SM,Bluemke DA,et al.Pulmonary hyperinflation and left ventricular mass:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPD Study[J].Circulation,2013,127:1503-1511.

 

[10]Smith BM,Prince MR,Hoffman EA,et al.Impaired left ventricular filling in COPD and emphysema:is it the heart or the lungs?The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPDStudy[J].Chest,2013,144:1143-1151.

 

[11]Liu Y,Liu X,Lin G,et al.Decreased CD34+cell number is correlated with cardiac dysfunction in patients with acute exacerbation of COPD[J].Heart Lung Circ,2014,23:875-882.

 

[12]Patel AR,Kowlessar BS,Donaldson GC,et al.Cardiovascular risk,myocardial injury,and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,188:1091-1099.

 

[13]Donaldson GC,Hurst JR,Smith CJ,et al.Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD[J].Chest,2010,137:1091-1097.

 

[14]Westerik JA,Metting EI,van Boven JF,et al.Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD[J].Respir Res,2017,18:31.

 

[15]Lahousse L,Niemeijer MN,van den Berg ME,et al.Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death:the Rotterdam study[J].Eur Heart J,2015,36:1754-1761.

 

[16]Lahousse L,Loth DW,Joos GF,et al.Statins,systemic inflammation and risk of death in COPD:the Rotterdam study[J].Pulm Pharmacol Ther,2013,26:212-217.

 

[17]Miller J,Edwards LD,Agusti A,et al.Comorbidity,systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort[J].Respir Med,2013,107:1376-1384.

 

[18]Mannino DM,Thorn D,Swensen A,et al.Prevalence and outcomes of diabetes,hypertension and cardiovascular disease in COPD[J].Eur Respir J,2008,32:962-969.

 

[19]Pepin JL,Cockcroft JR,Midwinter D,et al.Long-acting bronchodilators and arterial stiffness in patients with COPD:a comparison of fluticasone furoate/vilanterol with tiotropium[J].Chest,2014,146:1521-1530.

 

[20]Gershon A,Croxford R,Calzavara A,et al.Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease[J].JAMA Intern Med,2013,173:1175-1185.

 

[21]Macie C,Wooldrage K,Manfreda J,et al.Cardiovascular morbidity and the use of inhaled bronchodilators[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2008,3:163-169.

 

[22]Wang MT,Liou JT,Lin CW,et al.Association of cardiovascular risk with inhaled long-acting bronchodilators in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a nested case-control study[J].JAMA Intern Med,2018,178:229-238.

 

[23]Vestbo J,Anderson JA,Brook RD,et al.Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk(SUMMIT):a double-blind randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387:1817-1826.

 

[24]Wise RA,Anzueto A,Cotton D,et al.Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD[J].N Engl J Med,2013,369:1491-1501.

 

[25]Farne HA,Cates CJ.Long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2015:CD008989.

 

[26]Walker BR.Glucocorticoids and cardiovascular disease[J].Eur JEndocrinol,2007,157:545-559.

 

[27]Huiart L,Ernst P,Ranouil X,et al.Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD[J].Eur Respir J,2005,25:634-639.

 

[28]Papi A,Vestbo J,Fabbri L,et al.Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease(TRIBUTE):a double-blind,parallel group,randomised controlled trial[J].Lancet,2018,391:1076-1084.

 

[29]White WB,Cooke GE,Kowey PR,et al.Cardiovascular safety in patients receiving roflumilast for the treatment of COPD[J].Chest,2013,144:758-765.

 

[30]Barnes PJ.Theophylline[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,188:901-906.

 

[31]Matthay RA,Mahler DA.Theophylline improves global cardiac function and reduces dyspnea in chronic obstructive lung disease[J].J Allergy Clin Immunol,1986,78:793-799.

 

[32]Lahousse L,Verhamme KM,Stricker BH,et al.Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet Respir Med,2016,4:149-164.

 

[33]Kargin F,Takir HB,Salturk C,et al.The safety of beta-blocker use in chronic obstructive pulmonary disease patients with respiratory failure in the intensive care unit[J].Multidiscip Respir Med,2014,9:8.

 

[34]Stefan MS,Rothberg MB,Priya A,et al.Association between betablocker therapy and outcomes in patients hospitalised with acute exacerbations of chronic obstructive lung disease with underlying ischaemic heart disease,heart failure or hypertension[J].Thorax,2012,67:977-984.

 

[35]Rutten FH,Zuithoff NP,Hak E,et al.Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Intern Med,2010,170:880-887.

 

[36]Jabbour A,Macdonald PS,Keogh AM,et al.Differences between beta-blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease:a randomized crossover trial[J].JAm Coll Cardiol,2010,55:1780-1787.

 

[37]Parikh MA,Aaron CP,Hoffman EA,et al.Angiotensin-converting inhibitors and angiotensin ii receptor blockers and longitudinal change in percent emphysema on computed tomography.The multi-ethnic study of atherosclerosis lung study[J].Ann Am Thorac Soc,2017,14:649-658.

 

[38]Lai CC,Wang YH,Wang CY,et al.Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin IIreceptor blockers on the risk of pneumonia and severe exacerbations in patients with COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2018,13:867-874.

 

[39]Davis BB,Zeki AA,Bratt JM,et al.Simvastatin inhibits smokeinduced airway epithelial injury:implications for COPDtherapy[J].Eur Respir J,2013,42:350-361.

 

[40]Ingebrigtsen TS,Marott JL,Nordestgaard BG,et al.Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2015,70:33-40.

 

[41]Soyseth V,Brekke PH,Smith P,et al.Statin use is associated with reduced mortality in COPD[J].Eur Respir J,2007,29:279-283.

 

[42]Criner GJ,Connett JE,Aaron SD,et al.Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD[J].NEngl J Med,2014,370:2201-2210.

 

[43]Ekstrom MP,Hermansson AB,Strom KE.Effects of cardiovascular drugs on mortality in severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187:715-720.

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