PET/MRI在系统性淀粉样变性诊断中的应用

　　Qin Chunxia Lan Xiaoli

　　

　　系统性淀粉样变性是由于不溶性淀粉样蛋白在全身细胞外组织间隙中沉积，导致器官损伤和功能障碍的一组异质性系统性疾病，常见受累器官、系统和组织包括肝脏、肾脏、神经系统、心脏、胃肠道、皮肤、舌、淋巴结等[1];若累及心脏称为心脏淀粉样变(CA)，其病变严重程度是决定患者预后的主要因素[2]。淀粉样变性分为原发性(与浆细胞病有关)和继发性，临床最常见的类型为原发性免疫球蛋白轻链型淀粉样变(AL)和遗传性甲状腺素转载蛋白型淀粉样变(ATTR)，不同类型的淀粉样变性治疗手段及预后不同[1]，因此早期准确诊断淀粉样变性尤为重要。由于系统性淀粉样变性临床表现多样，早期诊断困难。淀粉样沉积物病理活检刚果红染色结果阳性是确诊的金标准，但不能确定淀粉样蛋白的类型[2]，且活检有创、不能定量、活检部位有限、易出现假阴性结果。因此，临床亟需无创、早期、全面评估系统性淀粉样变性的方法。

　　

　　相比之下，影像技术具有简便、无创、可定量的巨大优势。正电子发射断层扫描(PET)/磁共振成像(MRI)结合了两种有价值的成像方式，PET和MRI同时采集将分子水平信息与解剖细节和组织特征结合在一起，在CA诊断中具有独特优势，还可评估全身受累情况，更好地评估系统性淀粉样变性患者的预后、指导治疗和评估治疗反应。本文综述PET/MRI对系统性淀粉样变性的诊断价值。

　　

　　一、PET对系统性淀粉样变性的诊断价值

　　

　　淀粉样蛋白沉积物是淀粉样变性诊断和分型最直接的靶点，用于淀粉样变性显像的核素探针主要是淀粉样蛋白结合显像剂和亲骨显像剂两大类[2]。

　　

　　与淀粉样蛋白结合的PET显像剂包括匹兹堡化合物B(11C-Pi B)、18F-florbetapir、18F-flutemetamol、18F-florbetaben，在结构上与硫代黄素-T相似，与淀粉样原纤维的β褶皱基序结合，在临床已被用于诊断阿尔茨海默病[2-3]，其中3种氟标记显像剂已获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。这些显像剂在脑成像中取得成功后，人们对其在系统性淀粉样变性的临床适用性产生了浓厚的兴趣，进行了广泛的研究，其中研究最多的是CA。

　　

　　Antoni等[4]首先报道了11C-PIB PET检查结果显示10例AL型和ATTR型CA;Lee等[5]报道11C-PIB PET检查结果显示了15例CA患者中13例为阳性;Pilebro等[6]进一步研究表明11C-PIB可能是早期检测ATTR的敏感标志物。最近一项包括51例受试者的研究结果表明11C-PIB PET在检测淀粉样变主要亚型心脏受累方面非常准确，诊断AL型淀粉样变性的准确度为100%，一部分没有已知心脏受累的淀粉样变性患者11C-PIB PET检查结果也为阳性，表明该方法可以检测到CA的早期阶段[7]。Lee等[8]最近一项研究招募了41例未接受过化疗的AL型CA患者，以全因死亡、心脏移植和急性失代偿性心力衰竭的复合终点为主要终点，结果表明通过11C-PIB PET对心肌淀粉样蛋白负荷的无创评估可反映淀粉样蛋白沉积的程度，并且是AL型CA患者临床结果的独立预测因子。然而，11C-PIB不足之处在于其只能在拥有回旋加速器的中心使用，11C的短半衰期(20.4分钟)和复杂的合成步骤不利于在常规临床实践中使用。相比而言，18F标记显像剂半衰期相对较长(109.7分钟)，可以从药物中心配送，与11C-PIB相比临床使用更方便。

　　

　　2014年Dorbala等[9]的一项初步研究评估了18F-florbetapir在CA成像中的可行性。与ATTR型相比，AL型患者的保留指数往往较高，但没有统计学差异，推测较高的摄取可能反映了疾病活动性;该研究组还使用18F-florbetapir和数字放射自显影研究了有尸检记录的AL型和ATTR型CA心内膜心肌活检标本，证明了示踪剂与心肌淀粉样蛋白纤维的体外特异性结合，特别是在AL型中，表明在AL和ATTR型中示踪剂可用结合位点的浓度可能不同[10]。以上研究结果均表明18F-florbetapir有望用于评估系统性AL型淀粉样变性。一项研究结果显示AL型和ATTR型CA患者心肌均摄取18F-Florbetaben，而对照组受试者心肌均不摄取，说明18F-Florbetaben PET能够准确识别和区分CA和高血压心脏病，鉴别心肌增厚的原因[11]。最近一项研究应用18F-florbetaben PET/CT量化评估了22例临床证实或疑似CA患者的淀粉样蛋白负荷和监测治疗反应，发现不同亚型表现出不同特征的保留模式中AL型最高;心肌显像剂的保留与CMR和超声心动图测量的形态学和功能参数相关，但与心脏生物标志物[氨基末端B型利钠肽原(NT-pro BNP)、心肌肌钙蛋白T(c Tn T)、游离轻链]无关;在4例有18F-florbetaben PET/CT随访结果的患者中，从基线到随访期间显像剂摄取的变化与治疗反应具有很好的相关性[12]。Dietemann等[13]回顾性研究了12例CA患者(1例为AL，其余为ATTR)和3例对照受试者，结果显示11例CA患者18F-flutemetamol摄取较高，靶与本底比也明显更高。这些初步研究结果均表明此类显像剂可能有望区分CA亚型并准确评估淀粉样蛋白负荷和对治疗的反应，值得进一步研究。

　　

　　除了用于评价CA以外，淀粉样蛋白结合PET显像剂还可用于评价全身器官受累。Ezawa等[14]研究表明，11C-PIB PET全身显像中的器官受累与临床发现心脏和胃的组织学淀粉样蛋白沉积密切相关;然而有趣的是，在脾脏、泪腺和唾液腺、大脑、头皮、眼外肌、鼻口咽和颈部肌肉中也观察到了异常的显像剂摄取，其中大部分是无症状的;大多数患者甚至1例健康对照受试者在肺和腮腺中均显示出无症状的显像剂摄取。Ehman等[15]在迄今为止对18F-Florbetapir PET/CT诊断全身性AL型淀粉样变性的最大研究中，前瞻性纳入40例经活检证实的AL淀粉样变性受试者，18F-florbetapir摄取确定了淀粉样蛋白沉积的器官，即使在那些没有明显临床受累的患者和完全缓解超过1年的患者中，也可进行早期诊断并监测治疗反应情况。一项研究评估了18F-florbetaben PET/CT检测多发性骨髓瘤(MM)患者淀粉样蛋白沉积的诊断性能，发现可准确检测MM患者全身淀粉样蛋白沉积，在心脏、胃和舌部病变中检出率达100%，而肾脏仅为50%，在食道、肝脏和结肠中因存在生理性摄取难以评价，提示18F-florbetaben PET可以提供器官受累的临床信息，未来可能替代病理检查诊断淀粉样变性[16]。

　　

　　由于淀粉样前体蛋白和局部钙稳态的相互作用，ATTR原纤维具有更高的钙含量，能够结合钙敏感探针，因此多种骨显像剂(99mTc-PYP、99mTc-MDP、99mTcHMDP、99mTc-DPD、18F-Na F)被用于检测ATTR型淀粉样变[17]。既往两篇病例报告展示了18F-氟化钠(18F-Na F) PET可显示ATTR型和AL型CA[18-19]。最近一项研究结果报道，虽然18F-Na F PET/CT可显示出良好的ATTR诊断准确性，尤其是在使用定量分析时，但低靶/本底比值(0.98±0.09)表明心肌信号较低[20]。一项研究对18F-Na F PET和99mTc-PYP SPECT进行了比较，定性和定量分析结果显示，18F-Na F PET/CT诊断ATTR CA的敏感性明显低于PYP SPECT[21]。有研究将11C-PIB和99mTc-PYP比较，认为二者联合可用于区分AL型和ATTR型CA[22];11C-PIB在心肌中的积累表明CA预后不良[23]。

　　

　　二、MRI对系统性淀粉样变性的诊断价值

　　

　　心脏磁共振(CMR)具有多序列、多参数成像特点，可提供高清晰度结构成像和组织表征，不仅能早期发现CA的形态及功能异常，还能准确评判心肌组织学特征及微循环改变，因此磁共振对淀粉样变性最大的价值在于评价CA。CA的特征包括细胞外基质重塑、细胞外容积(ECV)的扩张、毛细血管密度稀疏、可能的水肿、心肌细胞大小和(或)体积的变化(AL型和ATTR型的潜在差异)以及随着LV质量和壁厚的增加，心脏结构和功能的最终总体变化[24]。在淀粉样变性中，可使用T1、T2加权成像序列、T1 mapping(对比前和后)、晚期钆增强(LGE)和ECV成像来测量心肌的内在信号，但这些特征不是淀粉样变性特异性的，在其他心血管疾病包括反应性或替代性纤维化和炎症中也存在[2]，需要鉴别。

　　

　　使用钆造影剂的延迟强化(LGE)是诊断CA的重要技术[25]。LGE在CA中非常普遍，ATTR型患者左心室100%LGE、右心室96%LGE比AL型更常见，但不能区分不同亚型[26];整体心内膜下增强、透壁LGE及程度较轻的局灶性、斑片状LGE均是CA的特征[2]，灵敏度为86%，特异性为92%[27];LGE是AL、ATTRv和ATTRwt死亡率的重要预测因子(P<0.001)，在透壁LGE患者中，AL型患者24个月总生存率(45%)低于ATTR型(65%)[28]。LGE的缺点之一是不容易量化。

　　

　　T1 mapping定量技术测量图像中每个像素和(或)体素的T1信号可以克服这一限制，并有可能在疾病过程中比LGE更早地检测到淀粉样蛋白浸润[29]。与表征细胞外容积的ECV相比，平扫T1值可提供来自心肌细胞和细胞外空间的组合信号，反映了其中之一或者二者的变化。与正常组织相比，在心肌淀粉样蛋白沉积(或弥漫性纤维化)区域平扫T1值显著增加，并且与收缩和舒张功能障碍的标志物密切相关，检测CA的灵敏度为92%，特异性为91%[30]，在没有LGE的情况下可鉴定ATTRv基因携带者的早期淀粉样变性[31]。T1 mapping对有钆禁忌证的患者很有价值，但其主要局限性是不同扫描仪或磁场强度缺乏可重复性。

　　

　　增强后T1 mapping和ECV在钆给药后进行，ECV比绝对T1值更具可重复性[32]。CA患者ECV值显著升高，且与CA严重程度的其他标志物相关，但不能区分CA亚型[2]。作为预测预后的标志物，ECV比平扫或对比后T1 mapping更可靠[33]。已在AL型CA证明ECV的量化提供了跟踪疾病负担和治疗反应的潜力[34]，尚需更多前瞻性研究结果证实。ECV是活检证实的淀粉样变性患者心脏受累的早期标志物，但在缺乏活检证据的情况下，CA的ECV值与其他心肌病存在重叠，降低了其检测早期淀粉样变性的特异性[35]。特定的功能和结构异常表征了心脏淀粉样蛋白沉积的不同负担，CMR衍生的三尖瓣环平面收缩偏移和指数每搏输出量是最强的心脏功能预后标志物[24]。

　　

　　CMR的缺点是扫描时间较长，在一些患者中使用受限，如心房颤动、不能配合重复屏气、晚期肾功能不全、体内有MR不兼容植入物及幽闭恐惧症的患者等。

　　

　　三、PET/MRI对系统性淀粉样变性的潜在诊断价值

　　

　　一体化PET/MRI同时采集获得PET和MRI信息，能够获得上述PET和MRI分别获得的反映淀粉样变的多方面信息，可以对系统性淀粉样变性患者的淀粉样蛋白负荷和心脏功能进行更准确和全面的一站式评估，但目前应用一体化PET/MRI进行系统性淀粉样变研究的报道还比较有限。一项针对9例疑似CA患者的小型前瞻性研究评估了18F-florbetaben PET/MRI全身显像诊断AL型淀粉样变全身受累的应用，在骨髓、胃、脑、唾液腺、舌头、脾脏、骨骼肌、眼肌、甲状腺、胸膜、肾脏和肺的延迟显像中观察到显像剂的摄取，表明该方法可提供器官受累情况以指导治疗和活检[36]。另一项研究尝试应用PET骨显像剂18F-Na F PET/MRI区分AL型和ATTR型CA，前瞻性纳入14例受试者，结果显示在对照受试者和AL型患者中，18F-Na F的心肌摄取较低，低于血池，而ATTR型患者在与LGE共存区域中观察到18F-Na F摄取增加(最大靶/本底=1.14±0.24)，阈值>0.84似乎可将所有患者区分为ATTR型，认为18F-Na F一体化PET/MRI有可能在一次准确配准的扫描中帮助诊断CA、识别特征性LGE、获得收缩功能以及区分AL型和ATTR型淀粉样变，但尚需要更大规模的研究来确认[37]。Andrews等[38]在53例患者中使用18F-Na F PET/MRI，得到了类似的结果，体现了融合成像的优势，与LGE共存的区域有利于量化显像剂的摄取。然而，LGE是明确疾病的证据，因此难以在ECV显著升高和明显LGE前使用这种示踪剂早期检测疾病;当使用半定量方法时，18F-Na F PET/MRI显示出良好的诊断性能。然而，PET图像对比度低，在日常工作中进行视觉评价具有挑战[39]。

　　

　　四、展望

　　

　　尽管检测系统性淀粉样变性的成像技术越来越多，分别使用淀粉样蛋白PET显像和CMR在淀粉样变性诊断、分型、预后预测、指导治疗及疗效监测方面初步展示出了很好的临床前景，但真正使用一体化PET/MRI技术进行系统性淀粉样变性诊断和管理的临床数据仍然有限。一体化PET/MRI也面临费用高、扫描时间长、有禁忌证、需要回旋加速器、专业人员需要接受专门培训等挑战。此外，还需进一步研发可以准确区分不同类型淀粉样变性和量化治疗反应的显像剂以更好的满足临床需求。期待未来有更多的研究来证实一体化PET/MRI在系统性淀粉样变性的诊断及临床管理方面的潜力。

　　

　　参考文献

　　

　　[1] Wechalekar AD,Gillmore JD,Hawkins PN. Systemic amyloidosis[J].Lancet,2016,387(10038):2641-2654.

　　

　　[2] Dorbala S,Cuddy S,Falk RH. How to Image Cardiac Amyloidosis:A Practical Approach[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2020,13(6):1368-1383.

　　

　　[3] Gallegos C,Miller EJ. Advances in PET-Based Cardiac Amyloid Radiotracers[J]. Curr Cardiol Rep,2020,22(6):40.

　　

　　[4] Antoni G,Lubberink M,Estrada S,et al. In vivo visualization of amyloid deposits in the heart with 11C-PIB and PET[J]. J Nucl Med,2013,54(2):213-220.

　　

　　[5] Lee SP,Lee ES,Choi H,et al. 11C-Pittsburgh B PET imaging in cardiac amyloidosis[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2015,8(1):50-59.

　　

　　[6] Pilebro B,Arvidsson S,Lindqvist P,et al. Positron emission tomography(PET)utilizing Pittsburgh compound B(PIB)for detection of amyloid heart deposits in hereditary transthyretin amyloidosis(ATTR)[J]. J Nucl Cardiol,2018,25(1):240-248.

　　

　　[7] Rosengren S,Skibsted Clemmensen T,Tolbod L,et al. Diagnostic Accuracy of[(11)C]PIB Positron Emission Tomography for Detection of Cardiac Amyloidosis[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2020,13(6):1337-1347.

　　

　　[8] Lee SP,Suh HY,Park S,et al. Pittsburgh B Compound Positron Emission Tomography in Patients With AL Cardiac Amyloidosis[J]. J Am Coll Cardiol,2020,75(4):380-390.

　　

　　[9] Dorbala S,Vangala D,Semer J,et al. Imaging cardiac amyloidosis:a pilot study using F-florbetapir positron emission tomography[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41(9):1652-1662.

　　

　　[10]Park MA,Padera RF,Belanger A,et al. 18F-Florbetapir Binds Specifically to Myocardial Light Chain and Transthyretin Amyloid Deposits:Autoradiography Study[J]. Circ Cardiovasc Imaging,2015,8(8):10.

　　

　　[11]Papathanasiou M,Carpinteiro A,Hagenacker T,et al.(18)F-florbetaben positron emission tomography detects cardiac involvement in systemic AA amyloidosis[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2020,47(13):3186-3187.

　　

　　[12]Kircher M,Ihne S,Brumberg J,et al. Detection of cardiac amyloidosis with(18)F-Florbetaben-PET/CT in comparison to echocardiography,cardiac MRI and DPD-scintigraphy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2019,46(7):1407-1416.

　　

　　[13]Dietemann S,Nkoulou R. Amyloid PET imaging in cardiac amyloidosis:a pilot study using(18)F-flutemetamol positron emission tomography[J]. Ann Nucl Med,2019,33(8):624-628.

　　

　　[14]Ezawa N,Katoh N,Oguchi K,et al. Visualization of multiple organ amyloid involvement in systemic amyloidosis using(11)C-PiB PET imaging[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2018,45(3):452-461.

　　

　　[15]Ehman EC,El-Sady MS,Kijewski MF,et al. Early Detection of Multiorgan Light-Chain Amyloidosis by Whole-Body(18)F-Florbetapir PET/CT[J]. J Nucl Med,2019,60(9):1234-1239.

　　

　　[16]Seo M,Cha HJ,Kim M,et al. Clinical Utility of 18F-Florbetaben PET for Detecting Amyloidosis Associated With Multiple Myeloma:A Prospective Case-Control Study[J]. Clin Nucl Med,2019,44(9):e503-e509.

　　

　　[17]Paeng JC,Choi JY. Nuclear Imaging for Cardiac Amyloidosis:Bone Scan,SPECT/CT,and Amyloid-Targeting PET[J]. Nucl Med Mol Imaging,2021,55(2):61-70.

　　

　　[18]Gagliardi C,Tabacchi E,Bonfiglioli R,et al. Does the etiology of cardiac amyloidosis determine the myocardial uptake of[18F]-Na F PET/CT?[J]. J Nucl Cardiol,2017,24(2):746-749.

　　

　　[19]Van Der Gucht A,Galat A,Rosso J,et al.[18F]-Na F PET/CT imaging in cardiac amyloidosis[J]. J Nucl Cardiol,2016,23(4):846-849.

　　

　　[20]Martineau P,Finnerty V,Giraldeau G,et al. Examining the sensitivity of18F-NaF PET for the imaging of cardiac amyloidosis[J]. J Nucl Cardiol,2021,28(1):209-218.

　　

　　[21]Zhang LX,Martineau P,Finnerty V,et al. Comparison of 18F-sodium fluoride positron emission tomography imaging and 99mTcpyrophosphate in cardiac amyloidosis[J]. J Nucl Cardiol,2020.[Epub ahead of print]

　　

　　[22]Takasone K,Katoh N,Takahashi Y,et al. Non-invasive detection and differentiation of cardiac amyloidosis using(99m)Tc-pyrophosphate scintigraphy and(11)C-Pittsburgh compound B PET imaging[J].Amyloid,2020,27(4):266-274.

　　

　　[23]Minamimoto R,Awaya T,Iwama K,et al. Significance of(11)C-PIB PET/CT in cardiac amyloidosis compared with(99m)Tc-aprotinin scintigraphy:A pilot study[J]. J Nucl Cardiol,2020,27(1):202-209.

　　

　　[24]Knight DS,Zumbo G,Barcella W,et al. Cardiac Structural and Functional Consequences of Amyloid Deposition by Cardiac Magnetic Resonance and Echocardiography and Their Prognostic Roles[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2019,12(5):823-833.

　　

　　[25]Syed IS,Glockner JF,Feng D,et al. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2010,3(2):155-164.

　　

　　[26]Martinez-Naharro A,Treibel TA,Abdel-Gadir A,et al. Magnetic Resonance in Transthyretin Cardiac Amyloidosis[J]. J Am Coll Cardiol,2017,70(4):466-477.

　　

　　[27]Zhao L,Tian Z,Fang Q. Diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic resonance for patients with suspected cardiac amyloidosis:a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Cardiovasc Disord,2016,16:129.

　　

　　[28]Fontana M,Pica S,Reant P,et al. Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance in Cardiac Amyloidosis[J]. Circulation,2015,132(16):1570-1579.

　　

　　[29]Carvalho FP,Erthal F,Azevedo CF. The Role of Cardiac MR Imaging in the Assessment of Patients with Cardiac Amyloidosis[J]. Magn Reson Imaging Clin N Am,2019,27(3):453-463.

　　

　　[30]Karamitsos TD,Piechnik SK,Banypersad SM,et al. Noncontrast T1mapping for the diagnosis of cardiac amyloidosis[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2013,6(4):488-497.

　　

　　[31]Fontana M,Banypersad SM,Treibel TA,et al. Native T1 mapping in transthyretin amyloidosis[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2014,7(2):157-165.

　　

　　[32]Fontana M,White SK,Banypersad SM,et al. Comparison of T1 mapping techniques for ECV quantification. Histological validation and reproducibility of ShMOLLI versus multibreath-hold T1 quantification equilibrium contrast CMR[J]. J Cardiovasc Magn Reson,2012,14(1):88.

　　

　　[33]Banypersad SM,Fontana M,Maestrini V,et al. T1 mapping and survival in systemic light-chain amyloidosis[J]. Eur Heart J,2015,36(4):244-251.

　　

　　[34]Martinez-Naharro A,Abdel-Gadir A,Treibel TA,et al. CMR-Verified Regression of Cardiac AL Amyloid After Chemotherapy[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2018,11(1):152-154.

　　

　　[35]Mongeon FP,Jerosch-Herold M,Coelho-Filho OR,et al. Quantification of extracellular matrix expansion by CMR in infiltrative heart disease[J]. JACC Cardiovasc Imaging,2012,5(9):897-907.

　　

　　[36]Baratto L,Park SY,Hatami N,et al.(18)F-florbetaben whole-body PET/MRI for evaluation of systemic amyloid deposition[J]. EJNMMI Res,2018,8(1):66.

　　

　　[37]Trivieri MG,Dweck MR,Abgral R,et al.(18)F-Sodium Fluoride PET/MR for the Assessment of Cardiac Amyloidosis[J]. J Am Coll Cardiol,2016,68(24):2712-2714.

　　

　　[38]Andrews JPM,Trivieri MG,Everett R,et al. 18F-fluoride PET/MR in cardiac amyloid:A comparison study with aortic stenosis and age-and sex-matched controls[J]. J Nucl Cardiol,2020.[Epub ahead of print]

　　

　　[39]Abulizi M,Sifaoui I,Wuliya-Gariepy M,et al.(18)F-sodium fluoride PET/MRI myocardial imaging in patients with suspected cardiac amyloidosis[J]. J Nucl Cardiol,2021,28(4):1586-1595.

本文链接：http://www.qk112.com/lwfw/yxlw/qitayixue/127155.html