数理统计方法在药学数据研究中的应用

　　临床药师通过对1例真菌性肺炎患者在临床诊治过程中的药学监护，达到治愈患者的目的，为临床药师诊治该类型病例合理用药方面提高临床治愈率提供依据。选取2014年11月15日在我院接受诊治的1例真菌性肺炎患者资料进行分析，患者入院后首先对患者进行常规检查，其次根据患者临床症状、病史等表现进行合理药物监护。通过临床药师合理用药诊治，患者的体温逐渐开始下降并恢复正常，咳嗽、咳痰症状经药物控制后，有所改善。真菌性肺炎患者治疗过程中通过加强临床药师的药学监护，结合患者的当时的临床实际表现情况，充分发挥专业优势，根据药学原理有甄别的提高不同药物治疗的选择性，降低不同药物与药物之间不良反应发生率，提高临床治疗成功率以至达到最佳的治疗效果。

　　2011年3月1日起施行的《医疗机构药事管理规定》中规定，临床药学部门的出发点应加强开展临床药学工作，开展以“患者为中心”，提高临床疾病的药物性治疗方式。本着“合理用药”为核心，全程参与临床一线观察及参与用药，本文以1例真菌性肺炎患者为例，在其治疗过程中对其用药情况进行监护，对监护实施过程与结局进行归纳，总结药师参与临床治疗的体会。

　　1.病例概况

　　患者，女，26岁，就诊于新乡精神病院，诊断为“精神分裂症”，曾就诊多家医院，目前症状控制。2014年11月15日，因“股骨骨折”在我院行手术治疗。患者因“咳嗽咳痰伴发热1月余”入院。入院查体：体温38.2℃，脉搏90次/min，神志不清，精神可。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常。双侧锁骨中线叩诊清音，呼吸规整，双肺可闻及湿哕音，无胸膜摩擦音。降钙素定量：0.85ng/mL;中性粒细胞百分比：85.6%;白细胞：11.3×109/L;血红蛋白：92g/L;中性粒细胞绝对值：9.71×109/L;嗜酸细胞百分比：0.4%，偏高，考虑有肺部感染;人院诊断：(1)肺部感染(真菌性肺炎混合感染);(2)精神分裂症;(3)肺结核。

　　2.主要治疗过程和药学监护点

　　2.1患者主要治疗过程

　　患者入院后给予抗感染，平喘、祛痰、抗结核等治疗，在住院期间存在细菌、真菌混合性感染，持续发热，感染控制过程比较复杂困难，先后给予阿莫西林克拉维酸钾针、莫西沙星片、硫酸依替米星针、伏立康唑粉针、万古霉素针、美洛培南针、伊曲康唑胶囊。抗感染及多索茶碱、氨溴索、氨基酸营养支持等对症积极治疗患者病情好转后出院。主要治疗药物见表1。

　　2.2药学监护点

　　2.2.1抗菌药物的药学监护 患者入呼吸内科后血白细胞增高，持续高热，在没有细菌学依据前治疗时选用B一内酰胺酶抑制剂的复合抗菌药，联用左氧氟沙星、硫酸依替米星抗菌药物合用有增强抗感染协同作用，其治愈率高。根据药敏试验结果与细菌学依据对抗菌药物的选择做出合理调整，将耐药菌控制到最低限度，待患者病情相对稳定后便将抗菌药物改为降阶梯治疗。治疗第3天，患者仍然咳嗽，痰量少，体温最高达40℃，患者目前诊断明确，为混合感染。需覆盖革兰阴性菌及非典型病原体，且患者病情重，不能进食，在营养支持治疗的基础上可加强抗感染治疗，可更换抗菌抗感染药物，临床药师建议将左氧氟沙星改为莫西沙星。理由如下：(1)莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，在抗菌抗感染谱方面相对于左氧氟沙星的抗菌能力更好临床应用更广。莫西沙星对厌氧菌同时具有较高的抗菌作用，可以不经过细胞色素酶P450代谢，并且对其他药物的代谢过程不受影响。(2)莫西沙星防耐药变异浓度比左氧氟沙星低，选择莫西沙星可缩小突变选择窗。盐酸莫西沙星片、阿莫西林克拉维酸钾针、硫酸依替米星及伏立康唑针联合用药治疗，观察病情变化。病情改善后可进行降阶梯治疗。第6天患者仍发烧，体温39.2℃，患者右膝关节原手术部位出现一破口，有脓性分泌物流出，请骨科医生会诊，考虑右膝关节化脓性感染。建议：行脓性分泌物的细菌培养。根据细菌培养结果调整抗生素，临床药师根据经验性治疗肺炎来看，广谱青霉素一内酰胺酶抑制剂的复合制剂在临床应用广泛，碳青霉烯类抗生素通常为病情较重者的首选药物，在依据患者的原学检查结果酌情采用降阶梯治疗方案。肺炎的致病菌主要包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌等。阴性杆菌对常用抗生素往往具有多重耐药性，其中耐药率最小的是碳青霉烯抗生素。根据抗菌药物PK/PD理论来看，碳青霉烯抗生素表现出时间依赖性的特征，抗菌疗效一般在T>MIC超过给药间隔的40%时比较良好。对提高美罗培南的疗效，临床可通过增大给药剂量、延长输注时间以及缩短给药间隔三种途径来实现。万古霉素对革兰阴性菌是无效的，主要用于肠球菌和耐药金葡菌的感染，对各种革兰阳性菌和杆菌均具有强大的抗菌活性。给予升级更换万古霉素联合美罗培南是合理的。治疗当天患者体温有所下降，经过12d抗菌药物序贯治疗，患者体温、感染得到控制。

　　2.2.2抗真菌药物的监护 真菌性肺炎患者以咳嗽、咳痰、黏液丝状痰、发烧为主要临床表现，无特异性，同时也可伴有呼吸困难、胸疼、胸疼等症状。多数肺部有湿哕音，多数有中度发热，以肺部为原发灶或并发肺部感染者最为常见，多发于免疫功能低下、器官功能障碍的患者，以念球菌和曲霉菌最为常见，在把握好真菌性肺炎的临床特点的基础上，还应综合患者的临床资料展开及时、有效的预防性治疗、经验性治疗、明确感染后治疗。念球菌首选氟康唑。亦可选用伊曲康唑、伏立康唑等。患者入院后咳嗽、咳痰、持续发热，不排除真菌感染的可能，因此使用伊曲康唑胶囊抗真菌治疗，治疗3d后效果不佳，临床药师会诊查阅相关资料，建议选用伏立康唑针。对于拟诊侵袭性真菌感染的重症患者，我国《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》指出，在这类患者的病原学结果没有出来之前，可考虑采取经验性真菌治疗。面对不断升高的抗菌药物耐药率，黄隽敏对COPO继发肺部真菌感染患者57例的药敏试验进行了观察分析，其中氟胞嘧啶和伊曲康唑的总耐药率分别是19.3%和12.3%，两性霉素B仅为0.2%，氟康唑耐药最高，为26.3%。这可能与临床使用较频繁有关。两性霉素B的剂量越大疗效越好，但同时其毒性也会相应增加，不良反应严重，且个体差异明显，因此治疗剂量是个大问题。特别具有较严重的心脏和肾脏毒副作用，故目前使用较为限制。氟康唑虽对白色假丝酵母菌具有切确的效果，但由于抗菌谱并不宽，长期使用后耐药率比较高，对大部分非白色假丝酵母菌、曲霉菌以及克柔假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌表现为无效，这在很大程度上是其应用受限。而相对于氟康唑来说，伏立康唑是对其结构的优化，作用机制为由细胞色素P450介导的14-a甾醇去甲基化，可对麦角甾醇的生物合成产生抑制作用，因此具有抗真菌的活性，不仅对曲霉菌、假丝酵母菌的抗菌活性比较良好，同时也还对克柔假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌具有一定的杀菌活性，这很好地弥补了氟康唑的不足，具有广谱抗菌、耐药率低、安全可靠的优点。因此考虑选用伏立康唑粉针继续治疗，患者发热症状有所改善。连续使用伏立康唑至第5天，患者痰培养结果显示无真菌感染，这表明抗真菌治疗理想，患者病情逐渐改善，仍序贯服用伊曲康唑胶囊，鉴于患者为混合感染，共治疗12d，感染控制效果理想，症状显著改善。

　　2.2.3药物不良反应的监护 患者入院后使用多种药物治疗，抗菌药物不良反应监护是重点，其中监护的重点是抗菌药物带来的不良反应，同时还更应重点监护各种药物相互作用带来的不良反应，药物不良反应的监护如下。

　　中枢神经系统的监护：临床药师考虑美罗培南在c.位侧链导入二甲基氨基甲烯吡咯烷，虽然使得碱性降低，减弱了对肾及中枢的毒性，但是还是要对患者中枢神经系统的变化情况进行紧密的观察，注意患者有无发生头痛、失眠、抽搐等症状。在本次监护过程中，患者未发生以上不良反应。

　　肝功能监护：伊曲康唑主要通过影响肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A的活性，引起药物代谢性相互作用，进而发生肝毒性。伊曲康唑引起的最常见的不良反应有消化不良、腹痛、恶心、呕吐等，部分患者出现肝酶增加、肝炎和胆汁淤积性黄疸，密切—监测肝功能。

　　肾功能监护：万古霉素可引起肾功能损伤，应密切关注尿素氮、肌酐、尿量等，有条件可进行血药浓度监测。

　　综上所述，在临床救护患者过程中有目的的开展药学监护，应实现临床药师与医生、护士等相关人员的无缝配合，进而充分发挥出临床药师在救护患者给药治疗过程的专业性作用。在本病例药学监护的过程中，在没有细菌学检测依据前，首先选用B一内酰胺酶抑制剂的复合抗菌药，联用左氧氟沙星、硫酸依替米星抗菌药物联合使用增强增强患者抗感染能力，预防进一步感染导致病情加重。在不排除真菌感染的可能性时，给予患者伊曲康唑胶囊抗真菌治疗，密切观察患者病情进展及临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无消化不良、腹痛、恶心、呕吐等不良反应，规避伊曲康唑胶囊药物代谢对肝脏功能带来的不良反应。经过3d治疗，患者病情明确，确定为混合感染后，覆盖革兰阴性菌、非典型病原体及真菌抗感染抗菌药物联合用药治疗，将左氧氟沙星改为莫西沙星，停止伊曲康唑胶囊改用伏立康唑针增加患者抗感染抗真菌能力，联合盐酸莫西沙星片、阿莫西林克拉维酸钾针、硫酸依替米星、异烟肼针使用，经联合用药治疗后患者发热情况有所缓解，治疗效果明显。同时密切观察患者病情进展及临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无不良反应。第6天，患者右膝关节原手术部位脓性分泌物流出，根据细菌培养结果及患者原学检查结果为依据，酌情采用降阶梯治疗方案，选用万古霉素联合美罗培南、盐酸莫西沙星片以及伏立康唑针联合用药，持续对患者做抗感染抗真菌治疗，同时密切观察患者尿素氮、肌酐、尿量等临床表现情况，通过查房、问诊等方式，确定患者有无头痛、失眠、抽搐等用药带来的不良反应情况。第9天，经患者痰培养结果显示无真菌感染，这表明抗真菌治疗效果显著，予以停止使用伏立康唑针，给予伊曲康唑胶囊，同时联合万古霉素、美罗培南、盐酸莫西沙星片做进一步巩固抗感染抗真菌治疗，并密切关注药物不良反应情况，患者经经过12d抗菌药物序贯治疗，患者体温、感染得到控制。通过一些列序贯治疗过程，临床药师在药学专业知识的指导下，与医生配合，从而为患者制定出合理的个体化给药策略，尤其是抗菌药物的合理使用，在保障患者用药安全以及用药减轻患者病情的同时，有效的避免或减少药物不良反应的发生等方面都较好地完成了临床药师的角色职能，在药物选择及治疗过程中协助医生解决相关问题，进一步促进了临床药师医疗工作的开展，突出了临床药师在临床救护患者过程中的专业性以及不可或缺性，使患者获得优良的医疗服务，也提高了医院的整体医疗治疗水平。

　　作者：孙红燕 来源：中国医药科学 2016年6期