微波辐射合成7硝基4(3H)喹唑啉酮

作者：柯洪琴 刘鹰翔，朱玉香

【摘要】 　　目的 用微波辐射法合成7硝基4 (3h)喹唑啉酮，研究微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响。方法 以2氨基4硝基苯甲酸、甲酰胺为原料，采用微波辐射合成7硝基4 (3h)喹唑啉酮，并通过正交设计实验优化反应条件。结果 最佳条件为：微波功率95 w，辐射时间9 min，酸胺摩尔比1∶12，收率可高达96.8%，与常规加热法比较提高了约35%。结论 微波辐射法对合成7硝基4(3h)喹唑啉酮具有非常好的效果，与传统加热方法及文献方法相比，缩短了反应时间，提高了反应速率和收率。

【关键词】 7 硝基 4 (3h) 喹唑啉酮 微波辐射 正交设计

　abstract:objective to evaluate the effect of microwave irradiation on the synthesis of 7nitro4(3h)quinazolinone was 7nitro4(3h)quinazolinone was synthesized from 4nitroanthranilic acid and formamide under microwave irradiation. the reaction conditions were optimized with orthogonal design. result the optimum conditions were determined as follows: microwave power was 95 w,irradiation time was 9 min,and the molar ratio of 4nitroanthranilic acid to formamide was 1∶12. under above conditions,the yield of product might reach 96.8%,increasing by 35% compared with conventional sion 7nitro4(3h)quinazolinone was synthesized successfully under microwave irradiation. compared with conventional method,the reaction time shortened and the reaction efficiency increased.

　　key words:7nitro4(3h)quinazolinone; microwave irradiation; orthogonal design

　　 取代的4(3h)喹唑啉酮类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在抗炎[1]、抗菌[2]、抗高血压[3]和抗肿瘤[4]等方面均显示出良好的活性。mentowski反应是合成喹唑啉母环的常用方法，该反应以邻氨基苯甲酸和甲酰胺“一锅煮”合成4(3h)喹唑啉酮，步骤少，但反应温度高，反应物易炭化变黑，产物难以分离提纯[5,6]。近年来，微波辅助有机反应以其反应速度快、副反应少、产率高、产品易纯化等优点引起了广泛关注。本文以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在无溶剂无催化剂的条件下，通过微波辐射方法合成了7硝基4(3h)喹唑啉酮，并采用正交设计实验，考察了微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响，寻求最佳反应条件，取得较为满意的结果。

　　1 实验部分

　　1.1 仪器与试剂

　　mcl3型微波化学反应实验仪(顺德惠而浦家电公司)，wrs1b数字熔点仪(温度计未经校正，上海易测有限公司)，400mhz超导核磁共振仪(溶剂cdcl3，内标tms，德国bruker公司)，mat95xp高分辨质谱仪(美国thermo)。

　　2氨基4硝基苯甲酸(武汉凯马仕精细化工有限公司，化学纯)，甲酰胺(广州化学试剂厂，分析纯)。

　　1.2 合成路线

　　合成路线见图1。

　　1.3 实验方法

　　1.3.1 合成方法

　　在装有回流冷凝管的50 ml圆底烧瓶中，依次加入0.91 g (5 mmol) 2氨基4硝基苯甲酸和2.40 ml (60 mmol)的甲酰胺，置微波反应器中，调节电流控制功率在95 w连续辐射9 min。反应结束后，将反应液倾入碎冰水中，抽滤，得浅黄色针状结晶0.924 g，收率为96.8%，mp 274.4～275.6 ℃。1hnmr (dmsod6) δ ：12.64 (s，lh，-nh);8.37 (d，1h，2h);8.33 (s，1h，8h); 8.26(m，1h，6h);8.23 (m，1h，5h)。 eims：m/z:192 (m+1)+。

　　1.3.2 正交设计实验

　　采用微波加热合成7硝基4(3h)喹唑啉酮，影响反应产率的因素很多，本文根据单因素实验的初步结果，在选定加热方式的情况下，选择微波功率(a)、微波辐射时间(b)、酸胺摩尔比(c)3个因素作为考察对象，每个因素分为3个水平进行实验，以反应收率为指标，考察各因素对反应的影响。

　　2 结 果

　　正交实验的因素水平见表1，选用三因素三水平正交表l9(34)安排实验，结果见表2，并利用spss 15.0软件对实验结果进行方差分析，见表3。表1 因素及水平表表2 正交实验结果及极差分析

　　3 方差分析表

　　table 3 anova table

　　方差来源离差平方和自由度均方差f值p值a123.020261.51013.450>0.05b22.727211.3632.485>0.05c5.24722.6230.574>0.05误差9.14724.573

　　从表2可知，各因素的影响顺依次为a>b>c，即微波功率﹥微波辐射时间﹥酸胺摩尔比。从表3的方差分析结果可知，3个因素对反应收率的影响均无显著意义(p>0.05)。综合表2、表3结果，确定最佳实验条件为a2b2c2,即微波功率为95 w、辐射时间为9 min、酸胺摩尔比为1∶12。在优化条件下进行3次重复验证实验，产品收率均在96.8%左右，说明本实验确定的优化条件可靠、重现性好。

　　3 讨 论

　　3.1 与传统加热法的比较

　　以油浴为加热源，使用机械搅拌，各反应物投料量同“1.3.1”项，160 ℃加热反应8 h，产品收率仅62.0%。对比可见，微波加热较传统加热，不仅反应速率提高了50多倍，产物的收率也提高了约35%。

　　3.2 与文献方法的比较

　　alexandre等[7]以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在微波功率60 w、酸胺摩尔比1∶5的条件下微波辐射40 min合成7硝基4(3h)喹唑啉酮，收率为86%。本文的结果与之相比，反应时间缩短了4倍，反应收率提高了约10%。

　　3.3 反应机制探讨

　　微波电介加热是利用介质的能力将电磁辐射转化为热能，从而推动反应的进行。热能的产生依赖于偶极子的性质和辐射的频率。在微波辐射频率下，分子偶极取向会随微波磁场的交变而排列，太快的微波磁场变化会导致分子排列与之不能完全同步，从而产生热能使温度升高。另外，与传统加热相比，微波辐射下极性溶剂的沸点通常会升高20～30 ℃，产生过热温度，促进反应的进行。因此，选择合适的溶剂作为反应介质是反应成功与否的关键因素之一。甲酰胺是一种高介电常数的强极性溶剂，在微波辐射频率下可迅速吸收和转化微波能量，升高温度，且其沸点较高。在本研究中以反应物甲酰胺自身作溶剂，有利于反应的进行。

　　根据niementowski反应的历程[8]，结合实验推测微波促进该反应的可能作用机理(见图2)：在微波磁场的作用下，受偶极偶极静电作用影响，分子的极化作用增强，羰基碳原子的电正性增加，亲电能力增强，从而使反应活性增加，速率加快。另一方面，偶极偶极静电作用对邻脒中间体的稳定作用较基态强，使反应活化能降低，活性增加。

　　4 结 论

　　(1)与传统加热方法相比，微波辐射大大提高了反应速率，缩短了反应时间。

　　(2)通过正交实验确定了反应的最佳实验条件：微波功率 95 w，辐射时间 9 min，酸胺摩尔比1∶12，在此条件下7硝基4(3h)喹唑啉酮的反应收率可达96.8%。

【参考文献】
　　[1] santagati n a,bousquet e,spadaro a,et al. 4quinazolinones: synthesis and reduction of prostaglandin e2 production [j]. farmaco,1999,54(11-12):780-784.

　　[2] pandeya s n,sriram d,nath g, et al. synthesis,antibacterial,antifungal and antihiv evaluation of schiff and mannich bases of isatin derivatives with 3amino2methylmercapto quinazolin4 (3h)one [j]. pharm acta helv,1999,74(1):11-17.

　　[3] ram v j,farhanullah,tripathi b k,et al. synthesis and antihyperglycemic activity of suitably functionalized 3hquinazolin4ones [j].bioorg med chem,2003,11(11):2439-2444.

　　[4] bavetsias v,marriott j h,melin c, et al. design and synthesis of cyclopenta[g]quinazolinebased antifolates as inhibitors of thymidylate synthase and potential antitumor agents [j].j med chem,2000,43(10):1910-1926.

　　[5] 刘志红,孙晓莉,张生勇.对niementowski反应的改进[j].有机化学,2001,21(12):1161-1163.

　　[6] 罗铁军,李正名,赵卫光,等. 2甲基3芳基7(5,5二甲基3酮1环己烯1基)甲酸酯4 (3h)喹唑啉酮的合成[j].有机化学,2002,22(10):741-745.

　　[7] alexandre f r,berecibar a,wrigglesworth r,et al. efficient synthesis of thiazoloquinazolinone derivatives[j]. trtra lett,2003,44:4455-4458.

　　[8] alexandre f r,berecibar a,besson t. microwaveassisted niementowski reaction. back to the roots [j]. trtra lett,2002,43:3911-3913.

【摘要】 　　目的 用微波辐射法合成7硝基4 (3h)喹唑啉酮，研究微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响。方法 以2氨基4硝基苯甲酸、甲酰胺为原料，采用微波辐射合成7硝基4 (3h)喹唑啉酮，并通过正交设计实验优化反应条件。结果 最佳条件为：微波功率95 w，辐射时间9 min，酸胺摩尔比1∶12，收率可高达96.8%，与常规加热法比较提高了约35%。结论 微波辐射法对合成7硝基4(3h)喹唑啉酮具有非常好的效果，与传统加热方法及文献方法相比，缩短了反应时间，提高了反应速率和收率。

【关键词】 7 硝基 4 (3h) 喹唑啉酮 微波辐射 正交设计

　abstract:objective to evaluate the effect of microwave irradiation on the synthesis of 7nitro4(3h)quinazolinone was 7nitro4(3h)quinazolinone was synthesized from 4nitroanthranilic acid and formamide under microwave irradiation. the reaction conditions were optimized with orthogonal design. result the optimum conditions were determined as follows: microwave power was 95 w,irradiation time was 9 min,and the molar ratio of 4nitroanthranilic acid to formamide was 1∶12. under above conditions,the yield of product might reach 96.8%,increasing by 35% compared with conventional sion 7nitro4(3h)quinazolinone was synthesized successfully under microwave irradiation. compared with conventional method,the reaction time shortened and the reaction efficiency increased.

　　key words:7nitro4(3h)quinazolinone; microwave irradiation; orthogonal design

　　 取代的4(3h)喹唑啉酮类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在抗炎[1]、抗菌[2]、抗高血压[3]和抗肿瘤[4]等方面均显示出良好的活性。niementowski反应是合成喹唑啉母环的常用方法，该反应以邻氨基苯甲酸和甲酰胺“一锅煮”合成4(3h)喹唑啉酮，步骤少，但反应温度高，反应物易炭化变黑，产物难以分离提纯[5,6]。近年来，微波辅助有机反应以其反应速度快、副反应少、产率高、产品易纯化等优点引起了广泛关注。本文以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在无溶剂无催化剂的条件下，通过微波辐射方法合成了7硝基4(3h)喹唑啉酮，并采用正交设计实验，考察了微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响，寻求最佳反应条件，取得较为满意的结果。

　　1 实验部分

　　1.1 仪器与试剂

　　mcl3型微波化学反应实验仪(顺德惠而浦家电公司)，wrs1b数字熔点仪(温度计未经校正，上海易测有限公司)，400mhz超导核磁共振仪(溶剂cdcl3，内标tms，德国bruker公司)，mat95xp高分辨质谱仪(美国thermo)。

　　2氨基4硝基苯甲酸(武汉凯马仕精细化工有限公司，化学纯)，甲酰胺(广州化学试剂厂，分析纯)。

　　1.2 合成路线

　　合成路线见图1。

　　1.3 实验方法

　　1.3.1 合成方法

　　在装有回流冷凝管的50 ml圆底烧瓶中，依次加入0.91 g (5 mmol) 2氨基4硝基苯甲酸和2.40 ml (60 mmol)的甲酰胺，置微波反应器中，调节电流控制功率在95 w连续辐射9 min。反应结束后，将反应液倾入碎冰水中，抽滤，得浅黄色针状结晶0.924 g，收率为96.8%，mp 274.4～275.6 ℃。1hnmr (dmsod6) δ ：12.64 (s，lh，-nh);8.37 (d，1h，2h);8.33 (s，1h，8h); 8.26(m，1h，6h);8.23 (m，1h，5h)。 eims：m/z:192 (m+1)+。

　　1.3.2 正交设计实验

　　采用微波加热合成7硝基4(3h)喹唑啉酮，影响反应产率的因素很多，本文根据单因素实验的初步结果，在选定加热方式的情况下，选择微波功率(a)、微波辐射时间(b)、酸胺摩尔比(c)3个因素作为考察对象，每个因素分为3个水平进行实验，以反应收率为指标，考察各因素对反应的影响。

　　2 结 果

　　正交实验的因素水平见表1，选用三因素三水平正交表l9(34)安排实验，结果见表2，并利用spss 15.0软件对实验结果进行方差分析，见表3。表1 因素及水平表表2 正交实验结果及极差分析

　　3 方差分析表

　　table 3 anova table

　　方差来源离差平方和自由度均方差f值p值a123.020261.51013.450>0.05b22.727211.3632.485>0.05c5.24722.6230.574>0.05误差9.14724.573

　　从表2可知，各因素的影响顺依次为a>b>c，即微波功率﹥微波辐射时间﹥酸胺摩尔比。从表3的方差分析结果可知，3个因素对反应收率的影响均无显著意义(p>0.05)。综合表2、表3结果，确定最佳实验条件为a2b2c2,即微波功率为95 w、辐射时间为9 min、酸胺摩尔比为1∶12。在优化条件下进行3次重复验证实验，产品收率均在96.8%左右，说明本实验确定的优化条件可靠、重现性好。

　　3 讨 论

　　3.1 与传统加热法的比较

　　以油浴为加热源，使用机械搅拌，各反应物投料量同“1.3.1”项，160 ℃加热反应8 h，产品收率仅62.0%。对比可见，微波加热较传统加热，不仅反应速率提高了50多倍，产物的收率也提高了约35%。

　　3.2 与文献方法的比较

　　alexandre等[7]以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在微波功率60 w、酸胺摩尔比1∶5的条件下微波辐射40 min合成7硝基4(3h)喹唑啉酮，收率为86%。本文的结果与之相比，反应时间缩短了4倍，反应收率提高了约10%。

　　3.3 反应机制探讨

　　微波电介加热是利用介质的能力将电磁辐射转化为热能，从而推动反应的进行。热能的产生依赖于偶极子的性质和辐射的频率。在微波辐射频率下，分子偶极取向会随微波磁场的交变而排列，太快的微波磁场变化会导致分子排列与之不能完全同步，从而产生热能使温度升高。另外，与传统加热相比，微波辐射下极性溶剂的沸点通常会升高20～30 ℃，产生过热温度，促进反应的进行。因此，选择合适的溶剂作为反应介质是反应成功与否的关键因素之一。甲酰胺是一种高介电常数的强极性溶剂，在微波辐射频率下可迅速吸收和转化微波能量，升高温度，且其沸点较高。在本研究中以反应物甲酰胺自身作溶剂，有利于反应的进行。

　　根据niementowski反应的历程[8]，结合实验推测微波促进该反应的可能作用机理(见图2)：在微波磁场的作用下，受偶极偶极静电作用影响，分子的极化作用增强，羰基碳原子的电正性增加，亲电能力增强，从而使反应活性增加，速率加快。另一方面，偶极偶极静电作用对邻脒中间体的稳定作用较基态强，使反应活化能降低，活性增加。

　　4 结 论

　　(1)与传统加热方法相比，微波辐射大大提高了反应速率，缩短了反应时间。

　　(2)通过正交实验确定了反应的最佳实验条件：微波功率 95 w，辐射时间 9 min，酸胺摩尔比1∶12，在此条件下7硝基4(3h)喹唑啉酮的反应收率可达96.8%。

【参考文献】
　　[1] santagati n a,bousquet e,spadaro a,et al. 4quinazolinones: synthesis and reduction of prostaglandin e2 production [j]. farmaco,1999,54(11-12):780-784.

　　[2] pandeya s n,sriram d,nath g, et al. synthesis,antibacterial,antifungal and antihiv evaluation of schiff and mannich bases of isatin derivatives with 3amino2methylmercapto quinazolin4 (3h)one [j]. pharm acta helv,1999,74(1):11-17.

　　[3] ram v j,farhanullah,tripathi b k,et al. synthesis and antihyperglycemic activity of suitably functionalized 3hquinazolin4ones [j].bioorg med chem,2003,11(11):2439-2444.

　　[4] bavetsias v,marriott j h,melin c, et al. design and synthesis of cyclopenta[g]quinazolinebased antifolates as inhibitors of thymidylate synthase and potential antitumor agents [j].j med chem,2000,43(10):1910-1926.

　　[5] 刘志红,孙晓莉,张生勇.对niementowski反应的改进[j].有机化学,2001,21(12):1161-1163.

　　[6] 罗铁军,李正名,赵卫光,等. 2甲基3芳基7(5,5二甲基3酮1环己烯1基)甲酸酯4 (3h)喹唑啉酮的合成[j].有机化学,2002,22(10):741-745.

　　[7] alexandre f r,berecibar a,wrigglesworth r,et al. efficient synthesis of thiazoloquinazolinone derivatives[j]. trtra lett,2003,44:4455-4458.

　　[8] alexandre f r,berecibar a,besson t. microwaveassisted niementowski reaction. back to the roots [j]. trtra lett,2002,43:3911-3913.

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