肠道菌群与心力衰竭关联的研究进展

　　邓心怡 姜红 李宪伦

　　

　　北京大学中日友好临床医学院 中日友好医院中西医结合心内科

　　

　　摘    要：

　　

　　目前多项研究发现心力衰竭与肠道菌群存在着关联。本文主要讨论了肠道菌群与心力衰竭的相互作用，具体包括心力衰竭患者存在肠道菌群失调，心力衰竭导致肠道通透性增加的机制，肠道菌群及其代谢物易位入血对心力衰竭的影响等。

　　

　　关键词：

　　

　　心力衰竭 肠道菌群 肠道屏障 炎症

　　

　　心力衰竭是各种类型心血管疾病的终末阶段。随着医学的发展，心力衰竭的治疗取得了显著的进展，β受体阻滞剂和1或肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂等特异性拮抗剂成为治疗心力衰竭的首选药物，但心力衰竭的死亡率一直居高不下[1]，寻找最佳的治疗方法仍是目前心血管疾病研究领域的重要任务。近年来，人们对心力衰竭病理生理机制的理解发生了很大变化，认为心力衰竭不仅仅是一种血流动力学疾病，而是涉及代谢、神经内分泌、炎症等方面的多系统疾病状态[2]。肠道菌群与人类关系十分密切，被称为人类的“第二基因组”，目前有证据表明肠道菌群与人类健康和疾病有关，许多疾病存在肠道菌群的改变，如肥胖[3]、高血压[4]、糖尿病[5]、肾脏病[6]、胰腺炎[7]、慢性肝病[8]等，最近的证据表明，肠道菌群在心力衰竭中也发挥着重要的作用。本文探讨了心力衰竭导致肠道上皮损伤的机制，以及其导致的肠道菌群失调对心力衰竭产生的影响。

　　

　　1 心力衰竭患者的肠道菌群失调

　　

　　心力衰竭患者与健康人群的肠道菌群组成存在差异。通过16S r RNA基因测序发现，心力衰竭患者中放线菌属和双歧杆菌属增多，而巨单胞菌属数量减少[9]。宏基因组学和代谢组学分析发现，慢性心力衰竭患者菌群改变的基本特征为普拉梭菌减少，活泼瘤胃球菌增多[10]。此外，还有研究发现慢性心力衰竭患者肠道中致病菌数量显著增加，如弯曲杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌属，这些致病菌可以引起慢性肠壁炎症和全身炎症反应[11]。

　　

　　2 心力衰竭与肠道屏障通透性增加

　　

　　已有研究证实了心力衰竭与肠道屏障通透性改变的相关性。通过纤维二糖排泄测试，PASINI等[11]发现心力衰竭患者肠屏障通透性增加，且与静脉充血程度和全身炎症水平均呈正相关。SANDEK等[12]发现慢性心力衰竭患者的小肠通透性增加35%，大肠通透性增加210%，并且存在肠缺血。目前认为，心力衰竭患者肠道屏障通透性增加可能由肠供血不足引起。心力衰竭患者心脏泵血功能降低，导致肠道动脉灌注不足，基于肠绒毛血供的逆流交换机制特点，极易出现肠黏膜缺血[13]。肠黏膜缺血可导致黏膜内二氧化碳压力增加。研究表明，近50%的心力衰竭患者会发生黏膜内酸中毒，这表明其肠道存在灌注不足和供氧不足[14-15]。心脏排血量不足还会引起交感神经兴奋性增强、副交感神经兴奋性减低，导致周围器官血管收缩，使血流重新分布，加重肠道血流灌注不足[16]。

　　

　　有证据表明，心力衰竭患者的血浆炎症水平增高，可能是由于肠道屏障通透性增加引起的。DINAKARAN等[17]发现，心血管疾病患者血浆中细菌含量明显多于正常人，且成分也有所不同：心血管疾病患者血浆中放线菌占主导地位，其次是变形杆菌，而健康对照人群则主要是富集变形杆菌，其次是放线菌。革兰氏阴性细菌的细胞壁中含有脂多糖，可作为宿主Toll样受体4(Toll-like recptor 4,TLR4）的特异性配体。TLR4识别脂多糖后，激活下游免疫信号通路，从而诱导广泛的炎症产物表达[18]。脂多糖通过肠壁渗漏入血可刺激多种促炎细胞因子的产生，这些炎症介质参与心脏细胞的凋亡、肥大和纤维化，在心力衰竭的发生发展中起着重要作用[19]。血液中微生物水平及脂多糖水平已被认为是肠道屏障受损的标志。除此之外，肠道屏障受损的标志还包括D-乳酸及二胺氧化酶等的水平[20-21]。一般情况下，D-乳酸仅由细菌产生，哺乳动物细胞只产生L-乳酸[22]，血液中D-乳酸水平很低，当肠道屏障受损时，D-乳酸会跨过肠道屏障进入循环，从而使血液中的D-乳酸水平升高[23]。二胺氧化酶是一种细胞内酶，在所有哺乳动物的肠黏膜绒毛上皮中均具有高活性，且在小肠中的表达最高。完整的肠黏膜可提供物理屏障以防止二胺氧化酶渗透入门静脉，血液中二胺氧化酶水平可以定量评估肠道黏膜屏障功能[24-25]。

　　

　　3 肠道菌群代谢物对心力衰竭的影响

　　

　　肠道菌群将宿主摄入的饮食转化为一系列代谢物，通过激活许多信号传导途径影响宿主的生理过程。失调的肠道菌群会产生与心力衰竭相关的代谢物，能够渗透入血从而影响心力衰竭的进程。目前已知的与心力衰竭有关的代谢产物包括氧化三甲胺、短链脂肪酸、胆汁酸等。

　　

　　3.1 氧化三甲胺

　　

　　含有胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱的食物可被特定种类的肠道微生物群代谢为三甲胺，通过被动扩散而迅速吸收到门静脉循环中，在肝脏通过含肝黄素的单加氧酶转化为氧化三甲胺，最后通过肾脏排出。HAYASHI等[9]发现，心力衰竭患者血浆中氧化三甲胺水平升高，且代偿性心力衰竭患者中大肠埃希菌属与志贺菌属比值与血液中的氧化三甲胺水平呈正相关，表明肠道菌群失调与血液中氧化三甲胺的水平存在相关性。

　　

　　氧化三甲胺已被证实是一种对心血管有害的物质。TANG等[26]发现，血浆氧化三甲胺水平在心力衰竭患者中显著增高，且可独立预测死亡风险。氧化三甲胺促进心力衰竭发生发展的机制可能是其可导致循环内低度炎症反应，当血浆氧化三甲胺水平升高时，作为炎症指标的肿瘤坏死因子α、白介素6和C-反应蛋白在血浆中的含量也会增加[27]。

　　

　　3.2 短链脂肪酸

　　

　　短链脂肪酸是食物中的膳食纤维和抗性淀粉在结肠内通过肠道菌群发酵生产的终产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸[28]。短链脂肪酸主要通过肠道被吸收，然后通过门静脉进入血流[29]。心力衰竭患者肠道中的产短链脂肪酸细菌显著减少。LUEDDE等[30]研究发现，心力衰竭患者肠道中毛螺菌科中的Blautia属和瘤胃菌科丰度降低，而毛螺菌科、瘤胃菌科的细菌是典型具有发酵底物产丁酸能力的菌属。短链脂肪酸在炎症调节和维持肠道屏障完整性中发挥着重要作用。LI等[31]发现，短链脂肪酸能够通过活化GPR41/43减少炎症因子生成，其中乙酸可能减少白细胞介素-6和白细胞介素-8的产生，丁酸和丙酸可减少白细胞介素-6的产生。此外，WANG等[32]发现，丁酸可通过上调紧密连接蛋白Claudin-1的转录，改善肠道屏障通透性。如前所述，炎症和肠道屏障通透性是肠道菌群影响心力衰竭的重要机制。因此，调节短链脂肪酸或可减轻失调的肠道菌群对心力衰竭造成的有害影响。

　　

　　3.3 胆汁酸

　　

　　传统观点认为胆汁酸只是一种促进脂肪和脂溶性维生素吸收的乳化剂，而现在研究发现，胆汁酸是一种信号分子，在许多生理过程中都发挥着重要作用[33]。胆汁酸的成分受肠道菌群的影响，肠道菌群通过去结合作用（即去除甘氨酸或牛磺酸结合物）、早期解离作用、脱氢脱羟基作用及差向异构化作用，使初级胆汁酸转化为次级胆汁酸[34]。虽然目前还不清楚其具体机制，但已有研究发现胆汁酸成分与心力衰竭存在相关性。MAYERHOFER等[35]通过横断面研究发现，在慢性心力衰竭患者中，次级胆汁酸/初级胆汁酸比值升高，补充胆汁酸可以改善心力衰竭的症状，如VON HAEHLING等[36]通过随机对照研究发现，口服熊去氧胆酸（一种亲水胆汁酸）可改善慢性心力衰竭患者的外周血流量，并可保护心脏免受再灌注损伤。

　　

　　4 小结

　　

　　越来越多的证据表明，肠道菌群在人类健康和疾病中发挥着重要作用，并可能对心力衰竭的发生和发展有重要影响。靶向调节肠道菌群或其代谢产物的生成，或可限制炎症过程并加强肠道屏障功能，从而成为改善心力衰竭的重要手段。

　　

　　参考文献

　　

　　[1]STEWART S,MACINTYRE K,HOLE D J,et al.More'malignant'than cancer?Five-year survival following a first admission for heart failure[J].Eur J Heart Fail,2001,3(3):315-322.

　　

　　[2]YANCY C W,JESSUP M,BOZKURT B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-e327.

　　

　　[3]TURNBAUGH P J,LEY R E,MAHOWALD M A,et al.An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J].Nature,2006,444(7122):1027-1031.

　　

　　[4]RICHARDS E M,PEPINE C J,RAIZADA M K,et al.The gut,its microbiome,and hypertension[J].Curr Hypertens Rep,2017,19(4):36.

　　

　　[5]BORDALO T L,DOS S K,DE LUCES F F C,et al.Gut microbiota and probiotics:Focus on diabetes mellitus[J].Crit Rev Food Sci Nutr,2017,57(11):2296-2309.

　　

　　[6]刁宗礼,刘文虎,阴赪宏.肠道菌群与慢性肾脏病的相关性[J].中国医刊,2019,54(6):595-597.

　　

　　[7]郭易楠,刘瑞霞,阴赪宏.肠道菌群在急性胰腺炎发生发展中的作用[J].中国医刊,2019,54(6):592-594.

　　

　　[8]刘瑞霞,王艳欣,阴赪宏.肠道菌群在非酒精性脂肪性肝炎中的作用[J].中国医刊,2019,54(6):581-584+576.

　　

　　[9]HAYASHI T,YAMASHITA T,WATANABE H,et al.Gut microbiome and plasma microbiome-related metabolites in patients with decompensated and compensated heart failure[J].Circ J,2018,83(1):182-192.

　　

　　[10]CUI X,YE L,LI J,et al.Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients[J].Sci Rep,2018,8(1):635.

　　

　　[11]PASINI E,AQUILANI R,TESTA C,et al.Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure[J].JACC Heart Fail,2016,4(3):220-227.

　　

　　[12]SANDEK A,BAUDITZ J,SWIDSINSKI A,et al.Altered intestinal function in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(16):1561-1569.

　　

　　[13]JODAL M,LUNDGREN O.Countercurrent mechanisms in the mammalian gastrointestinal tract[J].Gastroenterology,1986,91(1):225-241.

　　

　　[14]GUTIERREZ G,PALIZAS F,DOGLIO G,et al.Gastric intramucosal p H as a therapeutic index of tissue oxygenation in critically ill patients[J].Lancet,1992,339(8787):195-199.

　　

　　[15]MAYNARD N,BIHARI D,BEALE R,et al.Assessment of splanchnic oxygenation by gastric tonometry in patients with acute circulatory failure[J].JAMA,1993,270(10):1203-1210.

　　

　　[16]TRIPOSKIADIS F,KARAYANNIS G,GIAMOUZIS G,et al.The sympathetic nervous system in heart failure physiology,pathophysiology,and clinical implications[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(19):1747-1762.

　　

　　[17]DINAKARAN V,RATHINAVEL A,PUSHPANATHAN M,et al.Elevated levels of circulating DNA in cardiovascular disease patients:metagenomic profiling of microbiome in the circulation[J].PLo S One,2014,9(8):e105221.

　　

　　[18]LU Y C,YEH W C,OHASHI P S.LPS/TLR4 signal transduction pathway[J].Cytokine,2008,42(2):145-151.

　　

　　[19]MANN D L.Innate immunity and the failing heart:the cytokine hypothesis revisited[J].Circ Res,2015,116(7):1254-1268.

　　

　　[20]KAVANAGH K,HSU F,DAVIS A T,et al.Biomarkers of leaky gut are related to inflammation and reduced physical function in older adults with cardiometabolic disease and mobility limitations[J].Gero Science,2019,41(6):923-933.

　　

　　[21]LI H,CHEN Y,HUO F,et al.Association between acute gastrointestinal injury and biomarkers of intestinal barrier function in critically ill patients[J].BMC Gastroenterol,2017,17(1):45.

　　

　　[22]EWASCHUK J B,NAYLOR J M,ZELLO G A.D-lactate in human and ruminant metabolism[J].J Nutr,2005,135(7):1619-1625.

　　

　　[23]SUN X Q,FU X B,ZHANG R,et al.Relationship between plasma D(-)-lactate and intestinal damage after severe injuries in rats[J].World J Gastroenterol,2001,7(4):555-558.

　　

　　[24]SHEN S,ZHAO J,DAI Y,et al.Methamphetamine-induced alterations in intestinal mucosal barrier function occur via the micro RNA-181c/TNF-α/tight junction axis[J].Toxicol Lett,2020,321:73-82.

　　

　　[25]LI H,FAN X,CHEN Y,et al.Early prediction of intestinal mucosal barrier function impairment by elevated serum procalcitonin in rats with severe acute pancreatitis[J].Pancreatology,2016,16(2):211-217.

　　

　　[26]TANG W H,WANG Z,FAN Y,et al.Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamineN-oxide in patients with heart failure:refining the gut hypothesis[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(18):1908-1914.

　　

　　[27]ROHRMANN S,LINSEISEN J,ALLENSPACH M,et al.Plasma concentrations of trimethylamine-N-oxide are directly associated with dairy food consumption and low-grade inflammation in a German adult population[J].J Nutr,2016,146(2):283-289.

　　

　　[28]TOPPING D L,CLIFTON P M.Short-chain fatty acids and human colonic function:roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides[J].Physiol Rev,2001,81(3):1031-1064.

　　

　　[29]LI L,MA L,FU P.Gut microbiota-derived short-chain fatty acids and kidney diseases[J].Drug Des Devel Ther,2017,11:3531-3542.

　　

　　[30]LUEDDE M,WINKLER T,HEINSEN F A,et al.Heart failure is associated with depletion of core intestinal microbiota[J].ESCHeart Fail,2017,4(3):282-290.

　　

　　[31]LI M,VAN ESCH B,HENRICKS P,et al.The anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on lipopolysaccharide-or tumor necrosis factor alpha-stimulated endothelial cells via activation of GPR41/43 and inhibition of HDACs[J].Front Pharmacol,2018,9:533.

　　

　　[32]WANG H B,WANG P Y,WANG X,et al.Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription[J].Dig Dis Sci,2012,57(12):3126-3135.

　　

　　[33]VALLIM T Q,EDWARDS P A.Bile acids have the gall to function as hormones[J].Cell Metab,2009,10(3):162-164.

　　

　　[34]WAHLSTROM A,SAYIN S I,MARSCHALL H U,et al.Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism[J].Cell Metab,2016,24(1):41-50.

　　

　　[35]MAYERHOFER C,UELAND T,BROCH K,et al.Increased secondary/primary bile acid ratio in chronic heart failure[J].J Card Fail,2017,23(9):666-671.

　　

　　[36]VON HAEHLING S,SCHEFOLD J C,JANKOWSKA E A,et al.Ursodeoxycholic acid in patients with chronic heart failure:a double-blind,randomized,placebo-controlled,crossover trial[J].JAm Coll Cardiol,2012,59(6):585-592.

本文链接：http://www.qk112.com/lwfw/yxlw/qitayixue/126742.html