药物毒理学教学中多元化教学法的应用论文（共2篇）

第1篇：药物毒理学教学中多元化教学方法的应用

药物毒理学是研究药物在一定情况下，可能对机体产生的毒性损伤作用及其机理的科学，是评价药物安全性的重要手段。药物毒理学研究是药学学科的重要组成部分，如今已贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程，因此，掌握好药物毒理学专业知识，对于药学专业学生的职业生涯至关重要。目前我国医药院校中的药物毒理学教学还处于探索阶段，没有现成规律可循。为适应现代医学教育发展的需要，不断提高教学质量，培养与国际接轨的高素质药学专业人才，笔者针对药物毒理学的教学特点，进行了教学方法的改进和探索，尝试在教学中应用多元化的教学方法，总结出如下几点心得体会与大家交流，以期共同提高教学质量。

一、药物毒理学教学现状

1.课程发展历史较短、教学处于探索阶段虽然毒理学研究有悠久的历史，但在我国药学专业课程体系中，药物毒理学开设时间相对较短，直到2003年才由人民卫生出版社出版了第一部国家级规划教材。由于药物毒理学尚未纳入药学专业的主干课程，它在药学专业人才培养中的重要作用常常被忽视，目前在很多高校的药学专业中药物毒理学都是作为选修课或限选课，其教学模式、教学方式还多处于探索阶段。由于近年来国内外药物安全性事件频发，加之药物毒理学研究在新药研发的全过程中的重要指导作用日益凸现，对药物毒理学课程的教学也日益受到重视。例如，中山大学药学院在药学专业创办之初就开设了药物毒理学课程，2011年本院又将药物毒理学列为必修课程。

2.传统教学方法占主体

目前药物毒理学主要沿用以教师讲授为基础的传统教学模式，这种方式被学生形象地描述为“你讲我听，你说我记”，在教学中学生处于被动地位，难以有效地激发学生的兴趣，学习的积极性不高0。授课时以知识传授为主，忽视对学生素质和能力的培养，导致学生分析和解决问题的能力不高，这样的教学方法与培养创新性思维为重要目标的素质教育要求相距甚远，远不能满足高级医药学专业人才培养的需要。

3.授课时数少，涉及知识面广

目前，在国内医药院校药学专业的药物毒理学的教学时数多在18至36学时左右，由于教学时数的限制，大多数院校的课程教学以理论教学为主，虽然有极少数院校开设了实验课，但课时有限，通常不超过10学时。药物毒理学涉及知识面较广，与药理学、生理学、病理学等众多学科交叉渗透，因此药物毒理学的教学一般安排在上述课程的学习之后。目前，我国医药类高等院校药学专业的药物毒理学课程的教学多安排在第三或第四学年进行。由于药物毒性反应类型多样、机制复杂，加之涉及的知识面较广、教学时数有限，因此在教学过程中学生普遍反应教学内容繁琐、散乱、学习难度较大。

二、多元化教学方法的应用

1.以学生为中心，引入PBL教学法

PBL是一种以学习者为中心的教学方式，已在世界众多医学院校中得到广泛运用。PBL教学法的优势在于有利于学生自学能力、获取知识和再学习的能力的培养，有利于学生由单向思维向多向思维方式的培养，提高学生独立思维能力。在教学中，笔者针对药物毒理学课时较少的现状，结合其课程特点，尝试在教学中引入了PBL教学法。问题情景是PBL教学的核心，所有的学习都是围绕问题展开的，因此问题的设置非常关键，在设置问题时笔者主要考虑以下几点：①学生的知识结构和水平，选取学生通过查阅资料和适当讨论可以驾驭的问题。药物毒理学教学内容中，并不是所有的章节都适合采用PBL教学法，一些理论性较强的如“药物对神经系统的毒性作用”就更适合应用传统的讲授法。②设置学生感兴趣的问题。如岭南地区具有浓厚的中医药文化氛围，部分中药长期广泛地应用于临床及曰常生活中，然而其潜在安全性问题却长期被忽视，为此笔者设置了“日常生活中中药使用的潜在安全性问题有哪些及如何避免？”的问题。③设置的问题能弥补已有教学手段或条件的不足。本院药物毒理学教学以理论教学为主，没有开设实验课，为了弥补未开设实验的不足，笔者在课程当中设置相关实验方法的问题，例如，讲到“药物致突变作用”时，鉴于学生已经在二年级学习过药学分子生物学这门课程，笔者提出让学生自己思考如何评价药物的致突变作用？在PBL教学的过程中，教师根据授课内容查阅教材、文献资料等，提出问题，提前一到二周发给学生，要求学生课下根据问题预习教材、查阅资料后，以小组为单位进行讨论，课上以小组为单位进行陈述，教师进行补充、点评和小节。在PBL教学结束后要及时采用调查问卷、访谈等方式收集反馈意见，对问题的设计、教学效果进行评价，从而在后续教学中对问题的选题、难度等方面进行调整。

2.充分运用多媒体手段和网络资源，提高课堂效率

多媒体技术已普遍应用到高校日常教学活动中，合理的运用多媒体技术能有效弥补传统教学方法直观性、动态性的不足，缩短学生认知过程，激发学生的学习兴趣，从而提高教学质量和课堂效率。备课时教师充分利用现有资料和网络资源，认真、精心制作教学课件，以方便学生对知识的理解。药物毒理学教学内容中，除了毒性机制外，有一部分是关于药物安全性评价的内容。例如“药物的局部毒性研究”这一章节中，局部用药的毒性评价方法这一部分内容，如果单纯用文字讲授，则显枯燥乏味，且讲完后学生印象不深。对此，笔者将自己科研工作中开展的一些局部安全性评价实验，例如，皮肤用药安全性评价，拍摄成照片、视频等多媒体素材，然后用于课题教学，从而使学生能够更加生动、形象地理解相关内容。虽然多媒体教学有诸多优点，但是也要注意做到教学为主，多媒体为辅，让多媒体为教学服务，同时注意师生间交流互动。网络如今已成为获取知识和信息的重要来源，在信息传播的时效性方面具有显着优势，在授课的过程中，笔者也注重引入网络资源，如从国家药品不良反应监测中心的网站上“药品检测’“药械安全警示”栏目下可以获取国内的药物安全信息，从美国FDA网站上“DrugSafetyandAvailability”栏目下可以获取国外“DrugSafety”和“DrugRecalls”方面的最新信息。由于药物安全性切关生命健康，这些资源的介绍有效促进了学生对药物毒理学研究重要性的认识。

3.适度开展双语教学，提高学生综合素质

药物毒理学内容涉及到药理学、分子生物学、生理学、病理学等多门学科的知识，综合性强，而且随着现代科学技术的发展，药物毒理学的研究方法也日新月异，大量的英文词汇会融入药物毒理学的学习中，而且一些专业术语的英文原版解释更为地道，为培养与国际接轨的高素质药学专业人才，在教学中引入双语教学是药物毒理学教学的发展趋势。秉承学院确立的“厚基础、宽口径，研究型综合性”与“发散、收敛、整合、创新”的本科教学理念，笔者在药物毒理学引入了双语教学。教学过程中采用逐渐渗透、循序渐进的方法，课程开始时，对首次出现的基本概念、专用名词等同时采用中英文进行讲解，重复出现时采用英文表述，在每一章课程结束时附上重点词汇小结。随着课程进度的推进，在后半段教学中选择教学内容相对简单易懂的内容采用全英文课件，采用中文进行讲解。考虑到本科阶段学习的实际情况，过多双语教学内容可能会影响到专业课程的学习质量，因此笔者在双语教学的过程中，并没有刻意为之，而是精选双语教学内容、合理控制难度，同时为了激励学生加强专业英语的学习，在考试中也引入双语考察内容，如在名词解释题目以英文出题。

4.采用案例教学法，激发学生兴趣

案例教学法是一种以案例为先导，以学生为主体、教师为主导，根据不同的教学内容，选用具有一定代表性的案例进行讲解和分析的教学方法。药物毒理学同时也是一门应用性较强的学科，有很多实例。笔者在平时的教学和科研实践中注重毒理学相关案例的收集和整理，为开展案例教学积累了素材。在讲到药物对心血管系统的毒性作用时，以COX～2抑制剂万络（罗非昔布）撤市的经典案例引入。万络事件使默克公司痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。通过剖析，万络撤市的原因是它在心血管系统方面的不良反应：服用万络后会使心脏病、中风和心脏衰竭造成死亡的几率增加2～3倍。药物的毒性评价是新药研发过程中必不可少的环节，长期毒性和急性毒性教学中，会以教师科研工作中开展的一些新药研发实例来进行分析，FM318是学院正在研发的一类抗癌新药，教师对其开展了急性毒性评价，在科研工作中教师采用了传统的LD50法和上下法进行了相关实验，在讲到急性毒性实验这部分的时候，笔者根据这一案例给学生进行了讲授和分析。案例教学法的运用改变传统的学生被动接受式教学方法，以案例为线索，围绕案例引导学生进行分析、讨论，启发学生思考，成功的激发了学生学习药物毒理学的兴趣。

5.紧跟学科前沿，开拓学生视野

药物毒理学学科近年来发展非常迅速，研究领域日益宽广，学科间相互渗透、交叉，研究日趋深入，由整体水平向细胞、亚细胞及分子水平深入。由于教材更新速度有限，因此在教学过程中，需要不断更新教学内容。在授课过程中，教师以教材内容为主线，同时结合研究实例适当穿插介绍毒理学研究动态，例如，新药毒理学研究的模式从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式向四阶段全程评价模式的转变，介绍一些前沿技术，如毒理基因组学技术、毒理蛋白质组学和代谢组学技术在新药研发早期对新化学实体进行毒性预测、药物安全性评价中的应用。这些新理论、新技术、新方法的介绍，不仅有助于拓展和加深教学的内容，同时也有助于开拓学生视野、增强学生学习的内在动力。“授之鱼，不如授之以渔”在教学过程中教师还把药物毒理学研究领域国内外高水平的学术期刊，如《毒理学杂志》《Toxicology》《Toxicon》、《ToxicologicalSciences》等介绍给学生，学生遇到感兴趣的问题时可以自己去寻找、追踪最新的药物毒理学研究动态。

三、结语

药物毒理学作为开设时间较短的一门课程，其教学模式、教学方式在国内还多处于探索阶段。教学实践表明，在药物毒理学教学中充分应用多媒体技术，引入PBL教学法、双语教学、案例教学法等多元化教学方法，有助于激发学生学习兴趣，促进了学生的素质和能力的培养，收到了良好的教学效果。在教学实践中也发现存在一些问题，如实验课程如何开设、实验内容如何选择、现有考核和评价方式如何突出能力考核等，还有待在今后的教学中去不断完善。

作者：金晶，黄芝瑛，毕惠嫦，袁月梅，黄志纾（中山大学药学院（广州510006)）　

第2篇：论述药物毒理学的研究思路

近年来，随着人类基因组序列测序的完成，以基因组学技术为代表的生命科学技术的飞速发展，以及转基因、组合化学技术等都在药物研发领域产生了巨大的影响，使新药研发的模式发生了巨大的改变。现代药物组合化学、化学生物学与活性筛选技术迅速发展，使在较短时间内合成大量候选化合物并评价其药理活性成为可能。为适应药物研发模式的改变，药物毒理学研究的思路也在发生着变化。现就药物毒理学研究的思路和一些新技术作简要论述。

1药物毒理学研究思路的转变

1.1发现毒理学（dicovyoxicology)在药物毒理研究中的发展

新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程，安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键性因素。据美国FA估计，约有30%的新药因安全性因素而导致研发失败。如果能及早发现药物毒性，淘汰不宜开发的药物可避免更大的经济损失。最初，药物毒理学家在药物开发中的作用仅局限于中后期参与药物的临床前毒性评价，不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作，导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使经过结构改造后最终进入医药市场，也不可避免地造成人力资源的巨大浪费，人为地拉长了新药研发周期。因此，为了提高新药早期毒性的科学预测性，西方各大制药公司将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体（NewChmiealEntitsNCEs进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式，通过综合分析药效学、药动学及毒理学的各项指标，评价系列NCE的研发前景，从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究。其研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中，这就是发现毒理学研究的产生背景。

在药物开发过程中，通过毒性筛选技术发现新化合物有明显的毒性作用时，则会终止进一步的研发。但这时毒理学的主要任务是要了解终止开发的原因，探讨毒性作用机制，避免重复开发有类似毒性的产品。此时，有必要采用发现毒理学技术姐学技术、转基因技术等）对化合物进行快速、全面、系统的毒理机制预测研究。建立以作用机制为基础的模型，以便用来检测和预测类似的毒性效应。研究确定化合物毒性效应的生物学机制，有助于建立识别潜在人类毒性的临床指标，更好地评估人类危险度；而探明化学物的化学作用机制，则有助于在产品开发过程中淘汰有潜在毒性的化学物，或者是删除化学物中有潜在毒性的功能基团。

1.2全程式新药安全性研究评价新模式

伴随发现毒理学在新药毒理学研究中的发展，新药毒理学研究的模式也逐步从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式，向早期发现毒理学（包括体外短期毒性筛选、组学技术、生物信息学技术）临床前评价、临床评价、上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变，形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。

全程式新药安全性研究评价新模式的首要特征是重视发现毒理学在新药开发中的作用。发现毒理学是指在创新药物的研发早期，即对所合成的系列NCE进行毒性筛选，以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物，指导合成更安全的同类化合物。其具体实施过程为：在化学家合成出一系列NCE后，药理学家和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量的筛选系统，进行NCE>的药理活性和毒性的同步筛选，找出真正有苗头的候选化合物。在此基础上，确定NCE的临床前毒性作用机制和定量构效关系（QSR)，以此指导化学家合成毒性较低的系列化合物；最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价。按照上述药物开发模式可尽快得到药物的安全性资料，并且这些资料与后期临床试验的相关性更为紧密。这样使药物研发的费用降低，周期缩短151。以往的经验表明：在临床前阶段，毒性问题是开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40%；临床前阶段之后，临床药效则成为开发失败的重要原因，约占II媚临床试验失败的75%。经过10多年的实践，人们愈来愈认识到发现毒理学可以给制药企业带来的巨大经济效益。在药物发现阶段，若存在多种具有良好前景的候选新药，要尽早发现潜在的毒性问题，同时确定其药效和安全性；这样既提高了开发效率、降低了开发失败的风险，又不増加额外的资源消耗。

全程式新药安全性研究评价新模式的第二个突出的变化是强调新药上市后的监督再评价。近年来，有多种药物因特异质药物反应而撤出市场或被迫标识“黑框”警告，如抗糖尿病药曲格列酮、抗肝炎药非阿尿苷等。这些特异质药物反应具有以下特点：①不可预测性。②发生率低，约占全部用药患者的0.01%～5%。③无明显的剂量反应关系。④难以用实验动物模型复制。⑤一般在药物上市后才被发现。因此，FA在批准某些药物上市时，明确要求进行上市后的W期临床试验，以便发现那些因发生率过低、在II期临床试验中无法发现的毒性反应。强调新药上市后的监督再评价的原因还可以进一步进行新药上市前未能进行或未完善的研究，如特殊人群（老年人、儿童、肝肾功能异常者等）的安全性研究；药品间相互作用的研究；长期用药(甚至终身用药）研究等。还可以提供某些老品种药继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。并在进行新老品种药物的对照研究时，根据其优缺点差别提出合理用药方案，指导临床合理用药。还可以解释在临床试验与临床应用中发生的差异：因为仅靠1～^期临床试验并不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。

全程式新药安全性研究评价新模式的第三个特征为强调不同阶段毒性研究之间的联系和参照。一方面前期的毒理学研究结果对后期研究的设计如动物种属的选择、检测指标的确定、特异性标志物的选定等提供依据；另一方面，后期研究的结果则可以确定所发现的毒性是种属特异性的还是具有普遍意义。

2新技术、新方法

利用现代生命科学的新进展，建立和应用新药临床前安全性评价和毒理学机制研究的新技术、新方法和新模型是当今国际上新药研发的新趋势。可以采用这些技术研究靶器官毒性作用机制及定量构效关系；研究药物体外替代性毒性筛选模型；研究适合新型药物如基因治疗、转基因药物、新型生物制品等和传统医药的临床前安全评价模型和方法；在新药研发和临床前安全性评价研究过程中，应用一些新技术、新方法和新模型，能大大地提高新药研发效率、缩短预防周期和提高成功率。现将最近发展起来的发现毒理学技术和转基因技术作简单介绍。

2.1转基因动物技术

药物毒性作用机制尤其是慢性毒性药物作用机制异常复杂，找出药物毒性作用的靶点尤为困难。基因敲除技术为阐明某些基因或生物大分子在药物毒性发生中的作用提供了新途径。如通过敲除胚胎干细胞中某些与胚胎正常发育（如SOiHOdgehOgPL)男性不育（GAP2S或者正常免疫功能（如生长因子、干扰素）有关的基因，目前己成功地阐明了类视黄醇致畸、表氯醇致男性不育及5氟-2-兑氧尿嘧啶核苷酸致骨髓抑制的机制167|。与传统的规范性动物致癌实验相比，用转基因动物进行致癌性筛选的优越性显而易见。应用现有的转基因动物进行致癌性筛选，可以缩短时间和减少费用。目前已建立的检测模型或研究模型有：①过量表达癌基因的转基因动物模型，如TGAC小鼠，HK-0转基因小鼠等。②基因敲除动物致癌检测模型。③转基因动物用于生殖毒性研究。所有这些都是在产品研究开发的早期或中期，用转基因动物进行致癌性筛选的优越之处。

2.2发现毒理学技术

发现毒理学的研究性质决定了其研究手段必须具有快速灵活、消耗样品量少、成本低、实验周期短、可同时检测大量样品等特点。目前，在发现毒理学研究中广泛采用的技术有：早期毒性筛选系统、毒性作用机制研究、计算机虚拟筛选和毒理组学技术等。221早期毒性筛选系统体外短期毒性筛选是指以体外培养的低等生物或高等生物的组织、细胞、细胞器为模型，以各种生物学指标为检测终点的试验系统。随着物理、化学检测手段的进步，这些筛选模型正逐步走向微型化、自动化、高通量化，并引进了大量新的检测技术和方法。

目前，早期毒性筛选系统所涵盖的毒性终点和相应的检测方法有：检测基本细胞毒性的MT比色法、长期蛋白合成抑制试验181等；检测遗传毒性的Ame被动试验19、S)S显色试验、双核细胞微核试验等；体外检测睾丸毒性的大鼠种质细胞原代培养，支持细胞原代培养，原代种质细胞与支持细胞共培养，人永生化支持细胞株培养等及检测发育毒性的各种模型，可用于NCE>的发育毒性筛选和机制研究。

2.2.1应用早期毒性筛选系统进行药物毒性研究最突出的优点是：①能同时进行系列化合物的毒性比较。②具有快速短期、动态灵活、样品消耗量小、成本低等特点。③毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造。其最终目的是找出系列NO中最适宜成为新药的化合物实体其观察的实验终点与新药审批机构规定的临床前新药安全性评价实验终点基本一致，系统的有效性和可靠性己在国外的研究中获得证实。

2.2.2药物开发过程中毒性机制研究的作用药物的毒性作用机制是指从机体接触药物开始至最终表现毒性损伤之间的一系列分子事件，这些事件构成一条首尾贯通的因果链，并按照一定的时空顺序发生。一般而言，毒理学家常通过分析以下基本问题来研究毒作用的分子机制：①毒物如何进入机体或细胞，在体内如何分布和代谢。②毒物如何与靶分子相互作用。③毒物如何在分子水平上发挥其毒性效应。④有机体如何应对毒物的攻击，毒物攻击的下游生物学后果又是如何。

从药物发现和开发角度看，研究药物的毒性作用机制可提高和改进药物安全性评价的相关性：①确定人群中的高风险亚组。②改进对人体健康的风险评价。③指导和加速更安全新药的开发。④建立急性中毒的解毒方法和治疗措施。⑤建立可监测毒物暴露及慢性毒性发生的生物标志物。⑥定向选择性杀伤细胞或组织（如肿瘤治疗）⑦建立更具针对性及特异性的毒性筛选模型。

目前，药物毒性机制研究中所采用的技术包括：毒理组学技术（基因组学、蛋白质组学和代谢组学等）以及RT-PCR等分子毒理学技术。

2.2.3利用现代组学（-mis技术研究药物的毒性机制过去对药物毒性作用机制的研究主要采用传统的体内和体外实验方法（如血液生化和组织病理学检查）然而对处在研发早期阶段的新药而言，这些方法存在一些不足：①对一些药物，特别是特异质肝毒性药物所致的自身免疫病等目前尚无合适的评价模型。②动物实验结果的预测性、相关性有一定局限。整体动物实验以细胞学、生理学、形态学和代谢为终点，由于物种间的生理和代谢差异，整体动物实验并不能完全预测人体的毒性反应，同时相对潜在的用药人群而言，动物实验的样本量过少。上述2种原因导致药物临床前和临床评价结果之间关联性较差，即使是采用种属外推和大剂量外推也不能完全确定药物的毒性。③在新药研发早期，合成的化合物种类多、样品量少，整体动物实验评价过程耗时长、样品消耗量大，在时间和效益上很难满足创新药物的研发需要。

为弥补传统毒理机制研究方法存在的局限性，从系统全局角度解释药物毒性的原因，特别是对经过先导化合物技术（P^iCalLeadOPiiaticnTechnologiesPOT)系统筛选出的候选新药，利用“组学”技术进行毒理机制研究，从而形成“反向毒理学”（reverseaxiaoy的药物毒性作用机制研究的新型模式。这种模式主要技术包括毒理基因组学、蛋白质组学和代谢组学。

运用毒理基因芯片技术在新药研发早期对NC-E进行毒性预测相关的毒性作用机制研究，能在相当短的时间内提供比一般毒理试验更多的有价值的信息，同时毒性生物标志物可用于体外细胞培养检定，在新药研发早期评价化合物的潜在毒性，提高候选新药的选择能力。运用毒理基因芯片可将实验剂量降低至接近人类日常暴露水平，进一步提高种属间外推的准确性，有助于阐明化合物在药效和毒性方面的种属特异性反应。但是由于许多细胞的功能调节是发生在蛋白质的结构域上，且体内蛋白质的合成存在动态修饰和加工，通常不由单一基因决定，因此仅仅从表达水平上难以预测蛋白质的表达水平，此时采用蛋白质组学技术能够对细胞或组织状态提供更精确的分子描述。毒理蛋白质组学是采用高分辨率的蛋白质分离技术和高效率的蛋白质鉴定技术，全景式地研究化合物作用过程中蛋白质表达谱的改变和蛋白质蛋白质相互作用的变化，通过与蛋白质数据库的比对，根据它们间的相关性预测化合物的潜在毒性，二维聚丙烯酰胺凝胶电泳是其主要研究手段。与传统的方法相结合，利用蛋白质组学技术可以在细胞水平上通过鉴定新蛋白或蛋白质谱的变化来解释一些毒理现象，能更准确地预测药物在人体中所发生的毒性，在实验室和临床试验中对人和动物进行药物安全性观察。

代谢组学是继基因组学和蛋白质组学后发展起来的一门新的“组学”技术，指通过分析生物的体液、组织中的内源性代谢产物谱的变化来研究整体的生物学状况和基因功能调节。在药物毒理学研究中，基因组学和蛋白质组学是研究药物毒性和中毒机制的有效手段，然而有些药物可能只在药理学水平上产生作用，不影响基因的调节和表达；或者某些毒理学效应可能与基因的改变和蛋白质的合成无关，此时单从基因组和蛋白质组的角度考虑并不能非常准确地预测药物的毒性。但是生物体由于中毒或代谢损害引起的细胞功能异常通常会反映在体液成分的变化上，这样通过检测体液中生物小分子的改变可以探求机体的毒理作用方式。可见代谢组学补充某些毒理基因组学和毒理蛋白质组学无法研究的毒性问题，提供毒性筛选、毒性靶器官、毒性标志物和毒性作用机制等大量资料和信息。COn等结合代谢组学和转录组学研究对乙酰氨基酚对小鼠的肝毒性，认为两者结合能更全面地了解药物的毒性作用过程和机制。

运用组学技术对候选新药进行机制研究的优势主要体现在：①在NCS处理细胞（人或动物的细胞）或动物前后分析基因表达和代谢成分的差异，可以在临床前安全性评价之前就能预测出该候选新药的毒副作用机制和潜在的毒性作用靶器官；弥补物种间的差异，更好地预测药物在人身上的毒性作用和作用机制。②基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、设立理想的观察指标。对候选新药毒理机制的研究在新NCE的合成、临床前和临床中研究指标及实验模型的选择中具有重要指导意义。

2.2.4计算机虚拟筛选利用计算机模型或专家

系统预测NCE的潜在毒性，即采用硅上毒理学（nsioaxalay）的技术手段和毒性的定量结构活性模型分析化合物的毒性。目前，在致癌性、致突变性的计算机定量构效关系研究方面己取得较大进展，但在其他毒性终点的计算机模型预测方面进展不大。

3结语

药物毒理学研究新思路、新技术的发展正是迎合了现代生物学、现代药学的发展而发展起来的，也适应了当今毒理学发展的基本趋势：由被动毒理学向主动毒理学发展；由高剂量测试向低剂量测试发展。因此，可以预言，随着药物毒理学研究思路的改变，各种新技术的成功应用将会改变人们对毒理学的观念，重视药物毒理学的发展，应用药物毒理学的新技术、新思路提高药物研发的成功率。

作者：王全军，吴纯启，廖明阳(军事医学科学院毒物药物研究所，国家4北京药物安全评价研究中心，北京100850)